鄰苯二胺與苯甲醛合成苯并咪唑的研究

劉賢響，蘇勝培，尹篤林，劉 姣

(石化新材料與資源精細(xì)利用國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，湖南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長沙 410081)

苯并咪唑?qū)儆诙喹h(huán)芳香雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)由苯環(huán)和咪唑環(huán)并合而成。苯并咪唑結(jié)構(gòu)是藥物開發(fā)中重要的藥效團(tuán)。苯并咪唑類化合物是有機(jī)合成領(lǐng)域重要的中間體之一[1]，也是一類具有廣泛生物活性的化合物，在醫(yī)藥領(lǐng)域如抗病毒、抗癌、抗菌、治療潰瘍、降血壓等方面應(yīng)用廣泛[2]。由于具有良好的生物活性和反應(yīng)活性，苯并咪唑及其衍生物的合成一直都是科學(xué)家研究的熱點(diǎn)[3-4]。

苯并咪唑類化合物的合成主要有兩條途徑：一是以鄰苯二胺和羧酸或羧酸衍生物(腈類、酰胺類化合物或原酸酯)縮合而成；二是鄰苯二胺與醛縮合反應(yīng)，在該反應(yīng)中需要加入氧化劑或催化劑，目前所用的催化劑主要有氨基磺酸[5]、三氯甲烷、雙氧水、I2[6]、DDQ、FeCl3·6H2O、KHSO4[7]、TiCl4、p-TsOH、In(OTf)3、Yb(OTf)3等，但存在反應(yīng)溫度高、反應(yīng)時間長、選擇性差、產(chǎn)率低及污染環(huán)境等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)更高效和環(huán)境友好的催化劑體系合成苯并咪唑具有重要意義。

作者以鄰苯二胺和苯甲醛為原料合成苯并咪唑，考察了催化劑類型及用量、溶劑類型、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對目標(biāo)產(chǎn)物的影響，得到了較理想的工藝條件。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

苯甲醛重蒸后使用，其余試劑均為分析純。

ZNCL型智能恒溫磁力攪拌器；YRT-3型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；AVANCE-500MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo))，瑞士Bruker公司。

1.2 苯并咪唑的合成

在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的三口燒瓶中加入5.4 g(0.05 mol)鄰苯二胺、10 mL溶劑和一定量催化劑，開啟攪拌器，向其中緩慢滴加苯甲醛2.12 g(0.02 mol)，控制滴加速率。滴畢，控制反應(yīng)溫度回流一定時間，反應(yīng)結(jié)束后將混合物倒入燒杯，冰水浴冷卻，結(jié)晶過濾，用氯仿和蒸餾水洗滌，抽濾，烘干，稱量，計(jì)算產(chǎn)率?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下：

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑類型對苯并咪唑產(chǎn)率的影響

固定鄰苯二胺(5.4 g，0.05 mol)與苯甲醛(2.12 g，0.02 mol)物質(zhì)的量比為2.5∶1，以無水乙醇為溶劑，控制反應(yīng)溫度為85 ℃回流2 h，分別以偏釩酸銨、磷酸、樹脂、雙氧水、對氨基苯磺酸為催化劑(用量均為0.2 g)進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果如表1所示。

表1 催化劑類型對苯并咪唑產(chǎn)率的影響

由表1可知，在反應(yīng)物物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間不變的情況下，催化劑的類型對苯并咪唑產(chǎn)率有很大的影響。5種催化劑中，偏釩酸銨的催化效果最好，產(chǎn)率為71.1%；其次為雙氧水，產(chǎn)率為50.8%；而樹脂的催化效果最差，產(chǎn)率只有16.1%。故選擇適宜的催化劑為偏釩酸銨。

2.2 催化劑用量對苯并咪唑產(chǎn)率的影響

其它反應(yīng)條件同2.1,回流時間為3 h，考察催化劑偏釩酸銨用量對苯并咪唑產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖1所示。

圖1 催化劑用量對苯并咪唑產(chǎn)率的影響Fig.1 Effect of catalyst dosage on the yield of benzimidazole

由圖1可知，在反應(yīng)物物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間不變的情況下，催化劑用量對苯并咪唑產(chǎn)率有一定的影響。催化劑用量太少，反應(yīng)不完全，產(chǎn)率低；催化劑用量增加，產(chǎn)率提高；當(dāng)催化劑用量為0.4 g時，產(chǎn)率最高；而催化劑用量超過0.4 g時，產(chǎn)率反而有所下降。故選擇適宜的催化劑用量為0.4 g，即m(偏釩酸銨)∶m(苯甲醛)為0.19∶1。

2.3 溶劑類型對苯并咪唑產(chǎn)率的影響

其它反應(yīng)條件同2.1，催化劑偏釩酸銨的用量為0.4 g、回流時間為3 h，分別以無水乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃 、三氯甲烷為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果如表2所示。

表2 溶劑類型對苯并咪唑產(chǎn)率的影響

由表2可知，在反應(yīng)物物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間不變的情況下，溶劑類型對苯并咪唑產(chǎn)率有很大的影響。以丙酮或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑時，產(chǎn)率最低，僅為10.6%和11.4%；以無水乙醇或四氫呋喃為溶劑時，產(chǎn)率分別為30.1%和35.6%；而以三氯甲烷為溶劑時，產(chǎn)率高達(dá)80.0%。故選擇適宜的溶劑為三氯甲烷。

2.4 反應(yīng)溫度對苯并咪唑產(chǎn)率的影響

其它反應(yīng)條件同2.3,以三氯甲烷為溶劑，分別在30 ℃、50 ℃、70 ℃、85 ℃、100 ℃下回流反應(yīng)，結(jié)果如圖2所示。

圖2 反應(yīng)溫度對苯并咪唑產(chǎn)率的影響Fig.2 Effect of reaction temperature on the yield of benzimidazole

由圖2可知，在反應(yīng)物物質(zhì)的量比、催化劑、反應(yīng)時間不變的情況下，反應(yīng)溫度對苯并咪唑產(chǎn)率有很大的影響。起初產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度的上升而升高；反應(yīng)溫度為50 ℃時，產(chǎn)率最高，達(dá)72.0%；而反應(yīng)溫度高于85 ℃后，產(chǎn)率迅速下降。這是因?yàn)椋磻?yīng)溫度過低，反應(yīng)速度緩慢，以致反應(yīng)不完全，產(chǎn)率低；反應(yīng)溫度過高，容易發(fā)生副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。故選擇適宜的反應(yīng)溫度為50 ℃。

2.5 反應(yīng)時間對苯并咪唑產(chǎn)率的影響

其它反應(yīng)條件同2.4，在50 ℃下分別回流反應(yīng)2 h、3 h、4 h、5 h、7 h，結(jié)果如圖3所示。

圖3 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響Fig.3 Effect of reaction time on the yield of benzimidazole

由圖3可知，在反應(yīng)物物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、催化劑不變的情況下，反應(yīng)時間對苯并咪唑產(chǎn)率有一定的影響。反應(yīng)時間太短，反應(yīng)不完全，產(chǎn)率低；反應(yīng)時間延長，產(chǎn)率提高；當(dāng)反應(yīng)時間為4 h時，產(chǎn)率最高，達(dá)81.3%；而反應(yīng)時間超過4 h后，產(chǎn)率反而有所下降。這是因?yàn)?，?dāng)反應(yīng)到達(dá)一定程度之后，反應(yīng)物已經(jīng)基本反應(yīng)完全，再延長反應(yīng)時間不會有原料參與反應(yīng)，并且還可能導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生。故選擇適宜的反應(yīng)時間為4 h。

3 結(jié)論

以鄰苯二胺與苯甲醛為原料合成苯并咪唑，確定適宜的反應(yīng)條件如下：鄰苯二胺與苯甲醛物質(zhì)的量比為2.5∶1、以偏釩酸銨為催化劑、m(偏釩酸銨)∶m(苯甲醛)為0.19∶1、以三氯甲烷為溶劑、反應(yīng)溫度為50 ℃、反應(yīng)時間為4 h，在此條件下，苯并咪唑產(chǎn)率高達(dá)81.3%。催化劑偏釩酸銨還可以回收利用。

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