昆蟲(chóng)抗菌肽的作用機(jī)制與應(yīng)用研究進(jìn)展

Osama A O Elhag，宋 旗，鄭龍玉，喻子牛，張吉斌

（1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 農(nóng)業(yè)微生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 微生物農(nóng)藥國(guó)家工程研究中心，湖北 武漢430070；2.Department of Biotechnology－Sc.＆Tech－Omdurman Islamic University，Sudan）

昆蟲(chóng)是動(dòng)物世界種類(lèi)數(shù)目最龐大的一類(lèi)。目前，除了極地和深海，昆蟲(chóng)能在大多數(shù)的生物生境被發(fā)現(xiàn)。超過(guò)一百萬(wàn)的昆蟲(chóng)物種已被鑒定，且約有同等數(shù)量的種類(lèi)仍有待確定。昆蟲(chóng)的抵抗病原體能力必然有助于其大量增殖和多樣性。昆蟲(chóng)的免疫系統(tǒng)具有一些共同的特點(diǎn)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類(lèi)似于高等動(dòng)物中的特異性免疫系統(tǒng)。由于缺乏B和T淋巴細(xì)胞以及無(wú)免疫球蛋白和補(bǔ)體，使得昆蟲(chóng)進(jìn)化出有效和復(fù)雜的先天免疫系統(tǒng)，這明顯不同于脊椎動(dòng)物的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。昆蟲(chóng)抗菌肽（AMPs）是昆蟲(chóng)免疫系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵部分，主要由脂肪體合成，其功能類(lèi)似于哺乳動(dòng)物的肝臟［1］。

抗菌肽的生物學(xué)功能包括抗細(xì)菌、抗真菌、抗寄生蟲(chóng)、抗腫瘤和抗病毒活性等。作為先天免疫系統(tǒng)的抗感染的重要組成成分，從自然界的昆蟲(chóng)和植物到高度進(jìn)化的有更復(fù)雜免疫系統(tǒng)的動(dòng)物，均廣泛表達(dá)抗菌肽［2］。到目前為止，已有成百上千的抗菌肽被報(bào)道，它們中的大多數(shù)來(lái)自不同的有機(jī)體，但具有共同的性質(zhì)，如分子量小、帶正電荷、在疏水性的環(huán)境中具兩親性等。抗菌肽大致可基于共同的二級(jí)結(jié)構(gòu)模體分為5組：兩親性含α螺旋的肽、分子內(nèi)有二硫鍵的肽、溶解酵素的肽、富含甘氨酸的肽和富含脯氨酸的肽［3］。來(lái)源于昆蟲(chóng)的抗菌肽通常是帶陽(yáng)離子的，一般少于100個(gè)氨基酸。從不同昆蟲(chóng)分離的抗菌肽的分類(lèi)取決于它們的同族性，主要有cecropins、attacins、lysozymes、defencins和dipteracins［4］。Boman團(tuán)隊(duì)從羅賓蛾（Hyalophora cecropia）免疫性蛹的血淋巴純化出第一個(gè)抗菌肽。研究者已從雙翅目昆蟲(chóng)分離出了5個(gè)類(lèi)型的抗菌肽，從果蠅中分離出的7個(gè)不同類(lèi)型的抗菌肽（包括cecropins、drosocin、attacins、dipteracins、defensin、drosomycin和metchnikowins）已通過(guò)全基因組微陣列分析鑒定和表征［4］。

抗菌肽的作用機(jī)制是非常復(fù)雜的，包括破壞細(xì)胞膜、作用細(xì)胞質(zhì)成分與干擾代謝［5］等。作者在此對(duì)已發(fā)現(xiàn)的昆蟲(chóng)抗菌肽的作用機(jī)制及其應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

1 作用機(jī)制

目前，研究已證實(shí)抗菌肽可通過(guò)與微生物陰離子表面的相互作用和插入到磷脂組成的細(xì)胞膜來(lái)發(fā)揮作用。這一作用導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞膜完整性的破壞，如去極化和孔隙的形成。此外，最近報(bào)道某些昆蟲(chóng)抗菌肽通過(guò)不同的機(jī)制產(chǎn)生抗菌活性，包括對(duì)細(xì)胞呼吸的抑制、細(xì)胞壁形成的抑制、細(xì)菌蛋白失活和誘導(dǎo)酵母凋亡。

1.1 破壞細(xì)胞膜的機(jī)制

陽(yáng)離子抗菌肽與磷脂結(jié)合時(shí)，抗菌肽與細(xì)胞膜的相互作用開(kāi)始。當(dāng)抗菌肽與脂質(zhì)的比例較低時(shí)，與陽(yáng)離子抗菌肽相關(guān)聯(lián)，多肽將平行于膜的平面，插入在親水脂質(zhì)頭部基團(tuán)和疏水脂肪鏈的界面。然而，隨著肽脂比的增大，這些多肽能夠在細(xì)胞膜聚集或重新定位而破壞其完整性。這通常通過(guò)3個(gè)假設(shè)的模型之一來(lái)實(shí)現(xiàn)：筒壁模型、地毯模型和環(huán)形孔模型。在筒壁模型中，許多螺旋肽單體聯(lián)合形成孔隙造成膜的破壞；在地毯模型中，肽結(jié)合在膜表面并通過(guò)形成環(huán)形孔而破壞膜結(jié)構(gòu)；在環(huán)形孔模型中，肽與膜脂質(zhì)頭部基團(tuán)結(jié)合引起膜的減?。?］。

透射電子顯微觀察發(fā)現(xiàn)，昆蟲(chóng)防御素（defensin）對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌藤黃微球菌（Micrococcus luteus）的作用導(dǎo)致了胞質(zhì)膜被溶解和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的泄漏。表明defensin作用的基本機(jī)制是細(xì)菌胞膜溶解［7］。來(lái)自伏蠅（Phormia terranova）幼蟲(chóng)血液的重組昆蟲(chóng)defensin對(duì)藤黃微球菌的作用機(jī)制已被闡明。結(jié)果表明，防御素造成細(xì)胞質(zhì)鉀的損失、部分內(nèi)膜去極化、細(xì)胞質(zhì)ATP減少和呼吸抑制，這主要由于電壓依賴(lài)性通道的形成導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜的通透性發(fā)生改變［8］。van den Bogaart等［9］研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒素引起由兩性離子二油酰磷脂酰膽堿（DOPC）脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體的兩種效應(yīng)：其一，肽－孔隙形成導(dǎo)致囊泡內(nèi)含物的泄漏；其二，當(dāng)蜂毒肽附著在非活性構(gòu)象的膜表面時(shí)保護(hù)膜免受泄漏，從而防止其它蜂毒肽分子插入到雙分子層。細(xì)胞壁溶解酶是受感染的鱗翅目昆蟲(chóng)溶菌酶，該酶可水解細(xì)菌細(xì)胞的肽聚糖層中的N－乙酰葡糖胺和N－乙酰胞壁酸殘基的β－1，4－糖苷鍵，并引起細(xì)胞溶解［4］。

抗菌肽attacins通過(guò)抑制外膜蛋白合成活性來(lái)抑制革蘭氏陰性菌，而抗菌肽moricin通過(guò)增加細(xì)胞膜的通透性來(lái)殺死革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌［4］。Wang等［10］研究顯示，從黃蜂（Polybia paulista）的毒液中分離純化得到的抗菌肽polybia－MPI的作用靶標(biāo)是細(xì)菌的膜，通過(guò)破壞膜的完整性，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)含物滲漏。此外，對(duì)polybia－MPI與DNA結(jié)合特性的研究表明，它沒(méi)有與DNA結(jié)合，證實(shí)polybia－MPI是以細(xì)胞膜為目標(biāo)發(fā)揮其抗菌活性。

某些抗菌肽通過(guò)改變細(xì)胞膜的完整性殺滅真菌，如cecropins，其在殺菌劑量下沒(méi)有表現(xiàn)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性，已被證明對(duì)動(dòng)物安全［11］。白蟻（Pseudacanthotermes spiniger）產(chǎn)生的抗菌肽spinigerin的作用模式與非洲爪蟾產(chǎn)生的抗菌肽magainin 2相似，是通過(guò)增加膜通透性來(lái)抗菌的［12］。

1.2 非膜破壞性的機(jī)制

雖然大多數(shù)昆蟲(chóng)抗菌肽與細(xì)胞膜相互作用并影響細(xì)胞膜的完整性，但膜通透性增加是否是主要的致死因素或細(xì)胞膜是否是唯一作用部位尚不清楚。有許多抗菌肽采用不同的非膜破壞性的作用模式。昆蟲(chóng)產(chǎn)生的麻蠅素－Ⅱ（sarcotoxinsⅡ）和β－defensin－3均能抑制細(xì)胞壁生成，以阻止細(xì)菌正常細(xì)胞形態(tài)的形成，但對(duì)已經(jīng)存在的細(xì)胞壁沒(méi)有作用［13］。昆蟲(chóng)類(lèi)抗菌肽如pyrrhocoricin、apidaecin和drosocin，被認(rèn)為是通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制分子伴侶DnaK生成來(lái)殺死細(xì)菌。Otvos等提出L－pyrrhocoricin（L－PYR）結(jié)合到DnaK上的非傳統(tǒng)的結(jié)合位點(diǎn)，也就是αE和αD螺旋多層螺旋蓋的亞結(jié)構(gòu)域，并且L－PYR阻止了DnaK的蓋子打開(kāi)和關(guān)閉［14］。

刺盲椿（Podisus maculiventris）產(chǎn)生的抗菌肽thanatin不改變細(xì)菌膜的通透性，而是導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的凝集。這種抗菌肽的D－對(duì)映異構(gòu)體不具有抗細(xì)菌活性，但仍然具有抗真菌活性［12］。研究表明，抗菌肽thanatin殺死細(xì)菌是通過(guò)抑制細(xì)胞呼吸，而不是影響細(xì)胞膜，當(dāng)以不同濃度的thanatin處理細(xì)菌細(xì)胞時(shí)，沒(méi)有檢測(cè)到K＋向外流動(dòng)，這一現(xiàn)象表明細(xì)胞膜不是該抗菌肽的靶標(biāo)。而增加thanatin濃度（40μmol·L－1），處理1h后，能減弱細(xì)胞呼吸，6h后呼吸完全停止［5］。

抗菌肽天蠶素A對(duì)大腸桿菌的非致死性影響是通過(guò)對(duì)其細(xì)胞內(nèi)少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄水平的改變實(shí)現(xiàn)的［15］。attacins通過(guò)干擾外膜蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，從而減少這些蛋白質(zhì)的含量，增加細(xì)胞膜的通透性，最終抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)［5］。DNA作為遺傳信息的載體，在生理過(guò)程中起著重要的作用?？咕呐cDNA的相互作用引起了研究者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，某些昆蟲(chóng)抗菌肽能與細(xì)菌的DNA結(jié)合，影響其正常的生理功能。如家蠶抗菌肽cecropin能夠結(jié)合質(zhì)粒pECP1DNA，凝膠遷移率變動(dòng)分析表明其遷移率受到影響［5］。

2 抗菌肽的應(yīng)用

目前，由于抗生素的過(guò)度使用導(dǎo)致了許多耐藥菌的產(chǎn)生［16］，而多種抗生素耐藥的細(xì)菌病原體可被昆蟲(chóng)抗菌肽拮抗［17］，因而對(duì)有效的抗菌肽藥物的需求大量增加?？咕淖鳛槌Ｒ?guī)抗生素新的替代品［5］具有許多理想的特性，如生產(chǎn)成本低、作用速度快、耐高溫、抗菌譜較廣、對(duì)真核細(xì)胞的毒性低等，可以不同的方式作為抗菌劑或治療劑發(fā)揮作用：可用作單一的抗菌劑；可結(jié)合其它抗菌劑提高抗菌活性；能夠增強(qiáng)病人的免疫系統(tǒng)；可作為感染性休克內(nèi)毒素的中和劑。到目前為止，AMPs作為單獨(dú)的抗菌劑使用最受關(guān)注，作為經(jīng)典抗生素治療的輔助物和內(nèi)毒素中和劑也得到較多研究。

天蠶素（cecropins）是最初發(fā)現(xiàn)產(chǎn)自天蠶蛾的多肽，主要對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌［4］以及真菌有抗菌活性，當(dāng)cecropins使用量在25～100μg·mL－1時(shí)無(wú)法拮抗病原性的曲霉菌病。串珠鐮刀菌（Fusarium moniliforme）和尖孢鐮刀菌（Fusarium oxysporum）對(duì)cecropin A特別敏感，濃度為12.4μg·mL－1時(shí)可以完全殺滅［11］。昆蟲(chóng)防御素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有很高的活性，但對(duì)革蘭氏陰性菌的拮抗活性不高［5］。

果蠅產(chǎn)生的一種防御素drosomycin和從十字花科種子純化得到的抗真菌肽相似，其在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于蘿卜抗真菌肽Rs－AFP1，主要對(duì)尖孢鐮刀菌菌株起作用［11］。Yamada等研究表明，從日本甲蟲(chóng)分離得到的防御素對(duì)抗生素甲氧西林有抗藥性的金黃葡萄球菌菌株有拮抗活性。D2A21是cecropins的模擬肽，對(duì)感染創(chuàng)面的治療比標(biāo)準(zhǔn)治療更加有效，接受D2A21治療的大鼠長(zhǎng)期生存率達(dá)100%，而對(duì)照組只有50%［4］。從昆蟲(chóng)提取的抗真菌肽包括thanatin和holotricin 3。富含組氨酸的抗真菌肽導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)含物泄漏。這些抗真菌肽是從肉蠅（Sarcophagaperegrina）的第三齡幼蟲(chóng)血淋巴中分離得到的，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)白色念珠菌（Candida albicans）有拮抗作用。斑腹刺益蝽（Podisus maculiventris）產(chǎn)生的抗菌肽thanatin能有效抑制尖孢鐮刀菌（F.oxysporum）和煙曲霉（Aspergaillus fumigatus）而無(wú)溶血作用。從東北大黑鰓金龜（Holotrichia diomphalia）幼蟲(chóng)的血淋巴純化得到一種富含甘氨酸和組氨酸的肽holotricin 3，能抑制白色念珠菌的生長(zhǎng)［11］。

Chernysh等［18］研究表明，從紅頭麗蠅（Calliphora vicina）中分離的抗菌肽alloferons可與流感病毒血凝素蛋白進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，干擾病毒組裝甚至阻止病毒吸附于細(xì)胞，從而降低感染流感病毒小鼠的死亡率。研究者通過(guò)改變蜂毒肽電荷的分布情況得到了1個(gè)非常成功的蜂毒肽衍生物Hecate，保持了其三維結(jié)構(gòu)。Hecate表現(xiàn)出抗單純皰疹病毒Ⅰ型（HSV－1）的效果，可以在相對(duì)較低的濃度下減少血小板的形成，但不干擾病毒的蛋白合成過(guò)程。據(jù)報(bào)道，Hecate能阻止HSV－1誘導(dǎo)的細(xì)胞融合和病毒的傳播［19］。

研究證明抗菌肽cecropin通過(guò)抑制艾滋病毒HIV－1基因的活性或降低病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，能減少HIV－1對(duì)細(xì)胞的進(jìn)一步感染。來(lái)自于甲蟲(chóng)（Allomyrina dichotoma）的抗菌肽defensin的人工衍生物有抗菌和抗炎活性?？咕哪茏柚怪嗵牵↙PS）與位于巨噬細(xì)胞表面上的受體進(jìn)行相互作用，也可阻止α－腫瘤壞死因子（TNF－α）的產(chǎn)生［3］。從紅頭麗蠅分離的低分子量的抗菌肽alloferon可刺激小鼠產(chǎn)生干擾素以及激發(fā)小鼠脾淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用［18］。

半翅目昆蟲(chóng)產(chǎn)生的抗菌肽thanatin對(duì)多藥耐藥的肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌有高效抑制作用。這些菌株能夠通過(guò)改變細(xì)胞膜的通透性抵抗不同結(jié)構(gòu)抗生素的效果。thanatin通過(guò)改變細(xì)菌細(xì)胞膜對(duì)抗生素的通透性或迫使細(xì)菌形成具有特殊結(jié)構(gòu)的細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)抗生素對(duì)這些耐藥株的作用。細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞膜的共同特征是帶負(fù)電荷［20－21］。由于腫瘤細(xì)胞膜含有一定數(shù)量帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸，因而比正常細(xì)胞多帶3%～9%的負(fù)電荷［22］。通過(guò)轉(zhuǎn)化部分L型氨基酸生成D－對(duì)映體得到蜂毒肽衍生物，新的抗菌肽具有高效腫瘤抑制作用而無(wú)溶血作用。蜂毒肽類(lèi)似物Hecate被認(rèn)為對(duì)乳腺癌細(xì)胞具有殺傷作用［3］。Hecate通過(guò)與激素結(jié)合產(chǎn)生共軛Hecate激素來(lái)實(shí)現(xiàn)有效傳播的，其受體如促黃體生成激素位于細(xì)胞表面，同時(shí)Hecate的細(xì)胞選擇性也會(huì)提高［18］。在異色瓢蟲(chóng)（Harmonia axyridis）產(chǎn)生的像防御素defensin的抗菌肽harmoniasin的人工二聚體肽類(lèi)似物中，HaA4被發(fā)現(xiàn)有很高的抗菌活性且尚未發(fā)現(xiàn)溶血活性，還被認(rèn)為可以作為人白血病的有效治療劑［23］。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著抗生素在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)的廣泛使用，多耐藥性細(xì)菌不斷增加，使得傳統(tǒng)的抗生素失去效果或效果有限，因此迫切需要開(kāi)發(fā)新的抗生素。天然抗菌肽是先天免疫能迅速應(yīng)對(duì)不同病原微生物的重要元素［2］，具有耐熱性好、抗菌譜較寬、對(duì)真核細(xì)胞毒性低等性能［3］，目前病原對(duì)抗菌肽的抗性十分罕見(jiàn)，因而抗菌肽被認(rèn)為具有替代傳統(tǒng)抗生素的前景。昆蟲(chóng)是抗菌肽的重要來(lái)源，昆蟲(chóng)抗菌肽可以作為一個(gè)潛在的人類(lèi)和動(dòng)物藥物的重要來(lái)源［5］。雖然研究者從不同昆蟲(chóng)中鑒定了大量抗菌肽，但部分昆蟲(chóng)抗菌肽的作用機(jī)制還不完全明確，仍需進(jìn)一步加深加強(qiáng)相關(guān)研究，以推進(jìn)昆蟲(chóng)抗菌肽藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用［24－25］。

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