兩步法合成四種芳基芐基酮

李藝林，徐崇福，鄧云香，朱建華，鄭黃利，王穎

(常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164)

芳基芐基酮是一類重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成環(huán)氧合酶抑制劑[1-2]。目前，在已報(bào)道的芳基芐基酮合成中，首先要得到相應(yīng)的芳基芐基醇先驅(qū)體，主要方法有：1)以4-氯苯甲醛，氯化芐為原料，在Zn/CdCl2/InCl3催化下反應(yīng)3h，產(chǎn)率為64%[3]；2)以4-氯苯甲醛、氯化芐為原料，在K2HPO4/CH3OH以及Zn和AgNO3組成的復(fù)合催化體系中反應(yīng)得到4-氯苯基芐基醇，產(chǎn)率為60%[4]；3)利用微波輻射，使芐基溴化鋅與帶吸電子取代基的芳香醛在Pd(PPhs)2C12催化下發(fā)生加成反應(yīng)，得到仲醇，產(chǎn)率為47%[5]。但是，這些方法都需要貴重金屬催化劑，成本較高，而且產(chǎn)物復(fù)雜，分離純化困難較大。

筆者以氯化芐為起始原料，與金屬鎂反應(yīng)原位生成的芐基氯化鎂與芳基甲醛進(jìn)行親核加成，質(zhì)子化脫鎂合成一系列芳基基芐基醇，進(jìn)一步氧化脫水得到相應(yīng)的芳基芐基酮。該法具有原料便宜易得，反應(yīng)簡單，副反應(yīng)少，收率高等優(yōu)點(diǎn)。合成路線如下所示。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

鎂條、氯化芐、對氯苯甲醛等均為市售AR。無水乙醚溶劑須通過去水裝置，使用金屬鈉除水；二苯甲酮為指示劑，加熱回流至溶劑呈藍(lán)色時，蒸出使用。

瑞士Broker 500 MHz超導(dǎo)核磁儀，瑞士Broker 400 MHz超導(dǎo)核磁儀，德國Bruker TENSOR27原位紅外儀。

1.2 芳基芐基甲醇的合成

1.2.1苯基芐基甲醇的合成

在置有攪拌器、冷凝管和恒壓滴液漏斗的250 mL四口燒瓶(全程氬氣保護(hù))中加入0.53 g(0.022 mol)金屬鎂條，15 mL無水乙醚和一粒碘晶體。在恒壓滴液漏斗中加入2.53 g(0.020 mol)氯化芐，用15 mL無水乙醚稀釋成溶液。首先向燒瓶中放入約1/10體積的氯化芐乙醚混合液，并將其下置于溫水浴升溫引發(fā)反應(yīng)。在攪拌下將剩余的混合液適速滴加至四口燒瓶中，反應(yīng)溫度控制在30 ℃，滴加完畢后繼續(xù)攪拌1.0 h，使所有氯化芐消耗殆盡。然后改換冰水浴將格氏反應(yīng)混合物冷卻至5 ℃左右，并緩慢滴加由1.38 g(0.013 mol)苯甲醛和20 mL無水乙醚組成的混合液。

投料完成后，逐漸升溫總反應(yīng)母液，連續(xù)回流2.0 h。用冰水浴將總反應(yīng)母液冷卻至5 ℃左右，滴加飽和氯化銨水溶液進(jìn)行水解。過濾出去殘余金屬鎂和機(jī)械雜質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中靜置分層，分離并收集有機(jī)相，水層用乙醚萃取兩次，將萃取液與有機(jī)相合并，棄去水相。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥2.0 h，減壓旋蒸除去溶劑得到3.39 g油狀粗產(chǎn)物，從中稱取0.326 g試樣進(jìn)行柱色譜分離(流動相為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1)，減壓旋蒸得白色固體0.211 g純品，分離產(chǎn)率85.1%。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ:1.95(s，1H，OH)，3.00～3.06(m，2H，CH2)，4.88～4.91(m，1H，CHO)，7.19～7.37(m，10H，Ph)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)，δ：46.06(CH2)，75.32(CHO)，125.89(Ph)，126.59(Ph)，127.59(Ph)，128.44(Ph)，129.51(Ph)，138.04(Ph)，143.80(Ph)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 315(O—H)，3 026～2 863(C—H)，1 601～1 445(CC)，1 072，1 041，742，697(finger)。

1.2.24-氯苯基芐基甲醇的合成

操作方法同1.2.1。試劑用量：0.97 g(0.04 mol)金屬鎂條，4.43 g(0.035 mol)氯化芐；3.51 g(0.025 mol)4-氯苯甲醛。將母液有機(jī)相減壓旋蒸得到油狀粗產(chǎn)物7.54 g，從中稱取0.377 g試樣進(jìn)行柱色譜分離，減壓旋蒸得到白色固體0.255 g純樣，分離產(chǎn)率87.7%。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：1.96～1.97(m，1H，OH)，2.93～3.03(m，2H，CH2)，4.86～4.90(m，1H，CHO)，6.86～6.89(m，2H，Ph)，7.17～7.32(m，7H，Ph)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)，δ：46.05(CH2)，74.64(CHO)，127.02(Ph)，127.34(Ph)，128.60(Ph)，129.49(Ph)，133.18(Ph)，137.51(Ph)，142.19(Ph)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 370(O—H)，2 923～2 858(C—H)，1 597～1 494(CC)， 1 088，1 030(finger)。

1.2.34-甲氧基苯基芐基甲醇的合成

操作方法同1.2.1。試劑用量：0.97 g(0.04 mol)金屬鎂條，4.43 g(0.035 mol)氯化芐；3.40 g(0.025 mol)4-氯苯甲醛。將母液有機(jī)相減壓旋蒸得到油狀粗產(chǎn)物7.44 g，從中稱取0.372 g試樣進(jìn)行柱色譜分離，減壓旋蒸得到白色固體0.236 g純樣，分離產(chǎn)率81.9%。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：1.92～1.93(m，1H，OH)，2.96～3.02(m，2H，CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.83～4.86(m，1H，CHO)，6.86～6.89(m，2H，Ph)，7.17～7.31(m，7H，Ph)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)，δ：45.26(CH2)，55.45(CHO)，113.79(Ph)，126.77(Ph)，128.64(Ph)，129.38(Ph)，129.64(Ph)，130.91(Ph)，130.94(Ph)，134.98(Ph)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 279(O—H)，2 936～2 879(C—H)， 1 514～1 454(CC)，1 251，1 174，1 034，832，699(finger)。

1.2.41,1′-對苯基二芐基二甲醇的合成

操作方法同1.2.1，但在格氏反應(yīng)混合液與對苯二甲醛的反應(yīng)中使用無水四氫呋喃代替無水乙醚以便提高溶解性。試劑用量：0.97 g(0.04 mol)金屬鎂條，4.43 g(0.035 mol)氯化芐，2.01 g(0.015 mol)對苯二甲醛。將母液有機(jī)相減壓旋蒸得到油狀粗產(chǎn)物5.76 g，在無水乙醇中重結(jié)晶得到白色固體2.14 g純樣，分離產(chǎn)率44.9%。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.951～1.956(m，2H，2xOH)，2.961～3.061(m，4H，2xCH2)，4.887～4.918(m，2H，2xCHO)，7.183～7.334(m，10H，Ph)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：45.49(CH2)，126.88(Ph)，128.60(Ph)，128.69(Ph)，129.43(Ph)，129.46(Ph)，133.15(Ph)，134.54(Ph)，136.60(Ph)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 382～3 319(O—H)，3 086～2 905(C—H)，1 496～1 417，1 050(CC)，875，854，823，696(finger)。

1.3 芳基芐基酮的合成

1.3.1苯基芐基酮的合成

在裝有恒壓滴液漏斗、回流冷凝器和機(jī)械攪拌裝置的100 mL三口燒瓶中，加入3.96 g(0.02 mol)苯基芐基甲醇和20 mL二氯甲烷，緩緩加入1.5 g氯鉻酸吡啶硅膠復(fù)合物(PCC/硅膠)。開啟攪拌，在30 ℃溫水浴下反應(yīng)2.0 h，使用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程直到反應(yīng)完成。過濾除去固體殘?jiān)Ｓ?0 mL蒸餾水分次洗滌濾液3次，用分液漏斗分出有機(jī)相，用20 mL二氯甲烷將水相萃取兩次，合并有機(jī)相。將有機(jī)溶液減壓旋蒸得到油狀粗產(chǎn)物，在50 mL乙醇中重結(jié)晶得到白色固體，干燥后獲純樣3.28 g，分離產(chǎn)率83.6%。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：4.287(s，2H，CH2)，7.235～7.341(m，5H，Ph)，7.441～7.569(m，3H，Ph)，8.005～8.022(m，2H，Ph)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：46.06(CH2)，75.10(CHO)，125.98(Ph)，126.64(Ph)，128.51(Ph)，129.52(Ph)，137.93(Ph)，143.177(CO)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 100～2900(C—H)，1 686(CO)，1 578(CC)，1 218，1 201(finger)。

1.3.24-氯苯基芐基酮的合成

操作方法同1.3.1。試劑用量：4.65 g(0.02 mol)4-氯苯基芐基醇，1.5 gPCC/硅膠，得到白色晶體純樣3.94 g，分離產(chǎn)率85.5%。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：4.26(s，2H，CH2)，7.24～7.43((m，7H，Ph)，7.94～7.95(m，2H，Ph)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)，δ：45.52(CH2)，127.03(Ph)，128.76(Ph)，128.95(Ph)，129.37(Ph)，130.03(Ph)，134.14(Ph)，134.79(Ph)，139.60(Ph)，196.48(CO)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 100～2 900(C—H)，1 687(CO)，1 588(CC)，1 089，1 072(finger)；。

m.p.107.9～108.6 ℃。

1.3.34-甲氧基苯基芐基酮的合成

操作方法同1.3.1。試劑用量：4.56 g(0.02 mol)4-甲氧基苯基芐基甲醇，1.5 gPCC/硅膠，得到白色晶體純樣3.63 g，分離產(chǎn)率80.4%。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ：3.86(s，3H，CH3)，4.23(s，2H，CH2)，6.91～6.93(m，2H，Ph)，7.22～7.33(m，5H，Ph)，7.99～8.00(m，2H，Ph)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)，δ：45.99(CH2)，55.27(CH3O)，113.76(Ph)，126.52(Ph)，127.16(Ph)，128.45(Ph)，129.47(Ph)，129.50(Ph)，136.01(Ph)，138.17(Ph)，159.05(CO)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 100～2 900(C—H)，1 673(CO)，1 575(CC)，1 110，1 074(finger)。

m.p. 73.5～74.5 ℃。

1.3.41,1′-對苯基二芐基二酮的合成

操作方法同1.3.1。試劑用量：4.77 g(0.015 mol)1,1′-對苯基二芐基二甲醇，1.5 gPCC/硅膠，得到白色固體純樣3.65 g，分離產(chǎn)率77.5%。

1H NMR(400 MHz，CDCl3),δ：4.294(s，4H，2xCH2)，7.242～7.345(m，10H，Ph)，8.059(s，4H，Ph)；13C NMR(100 MHz，CDCl3),δ：45.874(CH2)，127.115(Ph)，128.803(Ph)，128.827(Ph)，129.415(Ph)，133.924(Ph)，139.733(Ph)，197.02(CO)。

IR(KBr)，σ/cm-1：3 100～2 900(C—H)，1 685(CO)，1 498(CC)，1 218，989(finger)。

m.p.178.8～179.9 ℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 芳基芐基甲醇的工藝條件

在無水條件下，氯芐與新鮮金屬鎂削首先在相界面發(fā)生氧化還原反應(yīng)，原位生成芐基氯化鎂進(jìn)入液相與適時引入的芳基甲醛進(jìn)行親核加成反應(yīng)，分別在芳基甲醛的羰基碳原子和氧原子上引入芐基和氯化鎂基團(tuán)，再與氯化銨的脫氨氫解即可得到芳基芐基甲醇。因?yàn)槠S基氯化鎂(格氏試劑)具有高活性，它有可能通過自由基通道自身發(fā)生芐基偶聯(lián)和分子歧化，反應(yīng)機(jī)理見圖1。

以苯基芐基甲醇的合成為例，對原位合成芐基氯化鎂以及后續(xù)與苯甲醛親核加成反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了考察。

圖1 芳基芐基甲醇的形成機(jī)理

2.1.1鎂的物理狀態(tài)的影響

表1是鎂的物理狀態(tài)的影響。

表1 鎂的物理狀態(tài)的影響

從表1可以看出：未經(jīng)活化的鎂粉制備芐基氯化鎂時，反應(yīng)引發(fā)較難，導(dǎo)致苯基芐基甲醇產(chǎn)率很低；經(jīng)活化處理的鎂粉，產(chǎn)率有所提高；而新鮮鎂帶銼出的鎂粉反應(yīng)極易引發(fā)，產(chǎn)率達(dá)到85.1%。這表明使用未受到空氣氧化作用的新鮮鎂屑有利于提高產(chǎn)物產(chǎn)率。

2.1.2芐基氯化鎂制備溫度的影響

芐基氯化鎂制備溫度對產(chǎn)率的影響見表2。從表2可以看出：芐基氯化鎂的原位生成須要在合適的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。低溫時，很少分子達(dá)到發(fā)生反應(yīng)所需的最低活化能，結(jié)果是目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較低。隨著溫度提高，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率迅速提高；超過30 ℃時，產(chǎn)率反而降低，這是由于當(dāng)溫度接近乙醚沸點(diǎn)時，大量溶劑進(jìn)入氣相不利于反應(yīng)物的分子接觸。另外，活潑的氯化芐在高溫下易與芐基氯化鎂進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，生成1,2-二苯乙烷導(dǎo)致產(chǎn)率下降。

表2 芐基氯化鎂制備溫度的影響

2.1.3反應(yīng)物投料比的影響

表3為反應(yīng)物投料比的影響。由表3可見，隨著苯甲醛加入量的增加，產(chǎn)率下降。這是因?yàn)樵簧傻母袷显噭┢S基氯化鎂并沒有按照化學(xué)計(jì)量生成，大約只有理論值的65%。因此按理論值加入等當(dāng)量苯甲醛不能完全反應(yīng)，既浪費(fèi)試劑又造成產(chǎn)物分離困難。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定n(鎂)∶n(氯化芐)∶n(苯甲醛)= 1.10∶1.00∶0.65。在計(jì)算苯基芐基甲醇產(chǎn)率時，以苯甲醛作為控制試劑。

表3 反應(yīng)物投料比的影響

2.1.4鎂與氯化芐反應(yīng)時間的影響

表4為鎂與氯化芐反應(yīng)時間的影響。從表4中看出：起初反應(yīng)產(chǎn)率隨時間增加而增加。當(dāng)反應(yīng)時間超過1.5 h的時候，反應(yīng)的產(chǎn)率不僅沒有增加反而下降了。由此判斷，原位生成的芐基氯化鎂濃度在1 h達(dá)到最大值。如果不及時引入苯甲醛，格氏試劑本身就會通過自由基反應(yīng)通道發(fā)生偶聯(lián)副反應(yīng)，因此鎂和氯化芐的反應(yīng)時間應(yīng)該控制在1 h。

表4 鎂與氯化芐反應(yīng)時間對苯基芐基甲醇收率的影響

2.1.5芐基氯化鎂與苯甲醛反應(yīng)時間的影響

表5是芐基氯化鎂與苯甲醛反應(yīng)時間的影響。

由表5可見：隨著反應(yīng)時間增加，苯基芐基甲醇的產(chǎn)率逐步升高。表明在有苯甲醛存在下，芐基氯化鎂與苯甲醛之間的親核加成反應(yīng)有效地抑制了兩個芐基氯化鎂之間的自由基偶合反應(yīng)的發(fā)生。綜合考慮，反應(yīng)時間選擇在2.0 h。

表5 芐基氯化鎂與苯甲醛反應(yīng)時間的影響

2.2 氯鉻酸吡啶鹽催化氧化法合成芳基芐基酮的工藝條件

用氯鉻酸吡啶鹽催化氧化芳基芐基甲醇，得到相應(yīng)的芳基芐基酮。氯鉻酸吡啶鹽在該反應(yīng)體系中起著酸堿雙重作用。首先，這個復(fù)合鹽的解離產(chǎn)生游離的氯鉻酸和吡啶。氯鉻酸與芳基芐基甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)脫去一分子水生成氯鉻酸芳基芐基甲酯，吡啶對于α-氫的親核偶合產(chǎn)生吡啶質(zhì)子復(fù)合體，氯化二氧化鉻負(fù)離子，并釋放出目標(biāo)產(chǎn)物芳基芐基酮。金屬鉻最終的歸宿將是正三價離子。由芳基芐基甲醇催化氧化合成芳基芐基酮的反應(yīng)機(jī)理如圖2所示。

以氯鉻酸吡啶鹽催化氧化苯基芐基甲醇為先行體合成苯基芐基酮為例，考察了芳基芐基酮的工藝條件。

2.2.1反應(yīng)溫度的影響

表6是反應(yīng)溫度的影響。由表6可見：在5～25 ℃時，苯基芐基酮產(chǎn)率隨著溫度的升高而增加。繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，產(chǎn)率反而下降；這可能是在高溫時，產(chǎn)物苯基芐基酮進(jìn)一步被深度氧化，副產(chǎn)物增加。

圖2 氯鉻酸吡啶鹽催化氧化芳基芐基甲醇的反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)溫度/℃產(chǎn)率,%反應(yīng)溫度/℃產(chǎn)率,%521.32583.61554.23575.9

2.2.2反應(yīng)時間的影響

表7是反應(yīng)時間的影響。

表7 反應(yīng)時間的影響

由表7可見：在2.0 h之前，收率隨著反應(yīng)時間的增加而增加，當(dāng)時間達(dá)到2.0 h時達(dá)到最大值。2.0 h后，可能是因?yàn)檫^度氧化，導(dǎo)致苯基芐基酮產(chǎn)率下降。

2.2.3氧化劑用量的影響

表8是氧化劑用量的影響。由表8可見：當(dāng)PCC/硅膠用量為1.5 g時，這時收率最高達(dá)到83.6%，當(dāng)再增加PCC/硅膠用量時，產(chǎn)率略有下降，這可能是因?yàn)檫^度氧化，部分產(chǎn)物可能被摧毀所致。

表8 氯鉻酸吡啶硅膠復(fù)合體用量的影響

3 結(jié) 論

a.以氯化芐和對位取代的苯甲醛為原料，通過格氏法合成了芳基芐基甲醇。將這些化合物進(jìn)一步經(jīng)硅膠負(fù)載氯鉻酸吡啶(PCC)氧化，得到相應(yīng)的苯基芐基酮。所有產(chǎn)物都得到分離提純，它們的分子結(jié)構(gòu)經(jīng)1H，13C核磁波譜及其紅外波譜表征。

b.反應(yīng)使用新鮮銼出的鎂條來制備格式試劑，氧化過程中也使用了氯鉻酸吡啶鹽催化，與已報(bào)道的需要使用貴金屬催化劑的合成方法相比，原料便宜易得。反應(yīng)是用格式試劑與醛酮類反應(yīng)，反應(yīng)全程溫度0～30 ℃，時間2～3 h，條件溫和且時間較短。

c.文獻(xiàn)[6]中只考察了一種基團(tuán)，本文考察在多種不同取代基團(tuán)下的可行性，并對其工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，總產(chǎn)率在70%以上。其中在以對苯二甲醛為原料的反應(yīng)條件優(yōu)化過程中，發(fā)現(xiàn)使用乙醚作為溶劑基本沒有產(chǎn)物，而使用四氫呋喃作為溶劑夠取得較好的產(chǎn)率。

參 考 文 獻(xiàn)

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