抗生素緩控釋給藥系統(tǒng)
——載藥微球的研究與開發(fā)

鄭珩，顧覺(jué)奮

（中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

抗生素緩控釋給藥系統(tǒng)
——載藥微球的研究與開發(fā)

鄭珩，顧覺(jué)奮*

（中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

利用具良好生物相容性和生物可降解性的聚合物制得的微球作為一種新型藥物載體,具有良好的緩控釋作用，并具有一定的靶向性, 可用于口服和注射，在藥學(xué)領(lǐng)域和臨床上有著廣闊的應(yīng)用前景。綜述近年來(lái)各種抗生素緩控釋微球制劑的研究與開發(fā)。

抗生素；微球；緩控釋給藥系統(tǒng)

自20世紀(jì)70年代開始，國(guó)外就開始了抗生素緩控釋制劑的相關(guān)研究，目的在于減慢藥物的釋放速率，提高抗生素有效性、安全性以及使用順應(yīng)性。理想的藥物緩控釋系統(tǒng)應(yīng)具備下列特征：惰性、生物相容性好、具一定的機(jī)械強(qiáng)度、不會(huì)給患者帶來(lái)任何不適、能獲得高載藥量、不發(fā)生意外釋放、使用方便、體內(nèi)易清除、易于加工和保存等。

抗生素可分為時(shí)間依賴型和濃度依賴型兩大類。時(shí)間依賴型抗生素的殺菌作用取決于血藥濃度高于最低抑菌濃度(MIC) 所能持續(xù)的時(shí)間，主要包括青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素等，其制成緩控釋制劑后，能延長(zhǎng)其體內(nèi)濃度大于MIC的時(shí)間及與致病菌的接觸時(shí)間，增強(qiáng)殺菌作用，提高患者順應(yīng)性；濃度依賴型抗生素的殺菌作用具有濃度依賴性，其體內(nèi)血藥濃度峰值越高，對(duì)致病菌的殺傷力越強(qiáng)、殺傷速度也越快，而其開發(fā)成緩控釋制劑后，能使血藥濃度保持在較高水平且更加平穩(wěn)，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

微球給藥系統(tǒng)是近年發(fā)展起來(lái)的一種新型緩控釋給藥體系，它既能保護(hù)藥物免遭破壞，又與某些細(xì)胞組織有特殊的親和性，并能被器官組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吞噬或被細(xì)胞融合，可集聚于靶區(qū)，通過(guò)逐步擴(kuò)散或被溶酶體中的酶降解而釋出藥物。早期的微球制劑屬于被動(dòng)靶向制劑，為了使微球給藥系統(tǒng)具有主動(dòng)靶向性，人們嘗試將磁性微粒包入微球，制得磁性微球，通過(guò)外加磁場(chǎng)在體外定位，從而使微球獲得主動(dòng)靶向能力。這種磁性微球注入體內(nèi)后，在足夠強(qiáng)的外磁場(chǎng)作用下，可逐漸聚集于病變部位，緩慢釋放藥物，從而使制劑達(dá)到高效、緩釋、低毒、靶向的目的。該微球制劑的突出優(yōu)點(diǎn)在于：①其中藥物可緩慢釋放；②在外磁場(chǎng)下，微球能大量聚集在局部；③微球在正常組織中的濃度顯著減少；④微球粒徑小，呈納米或亞微米級(jí)，可自由通過(guò)毛細(xì)血管網(wǎng)；⑤其中藥物能在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平發(fā)揮藥理作用。目前，已有報(bào)道稱，使用納米級(jí)Fe3O4制得的磁性化療藥物微球制劑在腫瘤治療中取得了很好療效[1]。此外，在微球上連接單克隆抗體，使其與靶細(xì)胞的結(jié)合具有特異性，也能賦予微球制劑主動(dòng)靶向能力[2]。

常用于制備微球的材料包括:天然高分子材料,如明膠、白蛋白、淀粉和海藻酸鹽等；合成高分子材料，主要有聚酯類[如聚乳酸( PLA) 、聚羥基乙酸(PGA) 或兩者的共聚物( 聚乳酸-羥基乙醇酸，PLGA) 以及聚己內(nèi)酯（PCL）]、聚羧酸酐類、聚磷腈類等。其中，PLGA是生物可降解的聚合物，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用作藥物載體，且由于具良好的生物相容性和生物可降解性，其近年來(lái)成為小分子藥物、蛋白質(zhì)或多肽類化合物的緩控釋制劑材料的研究熱點(diǎn)。

這里以PCL微球?yàn)槔?，?jiǎn)明介紹制備載藥微球制劑的一般流程：以多西環(huán)素為模型藥物，生物可降解的PCL為載體，采用W/O/W復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法，將藥物分散在有機(jī)溶液中乳化，再用含4% NaCl的2%聚乙烯醇（PVA）溶液進(jìn)一步乳化成乳狀液，超聲波處理2 min，直到納米液滴呈乳劑，然后于室溫置磁性攪拌器中攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，隨后于4 ℃以40 000 r·min-1超速離心，除去過(guò)剩的PVA，最終獲得載藥納米懸浮液，-80 ℃凍干即得載藥納米粒（見圖1）[3]。

圖1 W/O/W 復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法制備的載藥PCL微球Figure 1 Drug-loaded PCL nanoparticles prepared by the W/O/W double emulsion solvent evaporation method

近年來(lái)，研究較多的抗生素緩釋微球制劑所涉及的抗生素主要有多西環(huán)素、萬(wàn)古霉素、平陽(yáng)霉素、慶大霉素、阿霉素、克拉霉素、利福平等。

1 多西環(huán)素微球制劑

多西環(huán)素是廣譜四環(huán)素類抗生素，能抑制大多數(shù)G+菌和G-菌、原生動(dòng)物和各種厭氧菌。

此外，它還能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，該酶在細(xì)胞的增殖、遷移、分化和凋亡中以及血管再生、宿主防御等方面起著關(guān)鍵作用。多西環(huán)素也因其廣譜抗菌、在骨質(zhì)中的高效擴(kuò)散以及對(duì)膠原酶和骨再吸收的抑制作用而廣泛用于牙周炎的治療，但其長(zhǎng)期口服會(huì)引起副作用，如消化失調(diào)、牙齒變色等，而改變其給藥系統(tǒng)，如制成緩控釋劑型，則可避免或降低這些副作用。

對(duì)一些載體材料如可生物降解的PLGA和羥磷灰石（HAP）的研究發(fā)現(xiàn)，骨骼和牙釉質(zhì)中主要無(wú)機(jī)成分之一的HAP有很好的生物相容性，但HAP微球?qū)λd水溶性藥物的緩釋和瞬時(shí)破裂釋放作用不甚理想。面對(duì)這一難題，利用生物可降解的聚合物封裝載藥的HAP微球，引起了人們的關(guān)注，已有報(bào)道將PLGA封裝的HAP微球用于注射型遞藥系統(tǒng)。HAP分子中具有磷酸根和氫氧根環(huán)繞鈣離子的結(jié)構(gòu)，而多西環(huán)素恰好有和鈣離子穩(wěn)定結(jié)合的供電子基團(tuán)，所以HAP是極好的多西環(huán)素的傳輸載體[4]。生物可降解聚合物特別是PLGA制備的載藥微球有較好的緩控釋作用，但其給藥后第1 d往往會(huì)出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。

Wang等[5]研究使用聚酯類包封載有多西環(huán)素的HAP微球(HAP-MSs)，以達(dá)到使其可注射并具長(zhǎng)效緩控釋作用的目的。其間，采用水包油包固體的乳化溶劑蒸發(fā)技術(shù)制得載藥HAP-MSs，并用PLGA包封。體外釋放實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PLGA包封的HAP-MSs作為藥物載體，無(wú)明顯突釋現(xiàn)象，且其釋藥速率能通過(guò)調(diào)節(jié)其中PLGA內(nèi)在黏度、LA/GA比率和PLGA/HAP-MSs比率來(lái)調(diào)整：低PLGA/HAP-MSs比值可使微球中多西環(huán)素釋放加快，當(dāng)PLGA/HAP-MSs比值為8和0.25時(shí)，所得微球7 d累積釋放百分率分別是23%和76%；所用PLGA的親水性越好(GA/LA比值大)、分子質(zhì)量越小，也會(huì)使微球中多西環(huán)素釋放更快。此外，與未包封的HAP-MSs相比，載有多西環(huán)素的PLGA包封微球經(jīng)皮下注射給予小鼠后，血藥濃度相對(duì)較低且更穩(wěn)定，藥物緩釋時(shí)間更長(zhǎng)。Qi等[6]也報(bào)道了四環(huán)素類抗生素（TCH）的各種納米纖維給藥系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)其中PLGA包封的TCH制劑不僅有最好的緩控釋作用，而且抗菌活性最佳。

2 萬(wàn)古霉素微球制劑

萬(wàn)古霉素是目前臨床上用于治療耐甲氧西林金葡菌（MRSA）所致嚴(yán)重感染性疾病的首選藥物，但其普通劑型的給藥劑量大，且不能有效地長(zhǎng)期控制感染，還會(huì)帶來(lái)一些副作用（如耳毒性和腎毒性），給治療帶來(lái)困擾。

鑒于PLGA是一種最常用緩控釋載體材料，有很好的生物可降解性和生物相容性，Wang等[7]采用多種乳化方法制備負(fù)載鹽酸萬(wàn)古霉素（VA）的緩釋PLGA微球(VA-PLGA MSs)注射劑，該微球的平均直徑為61.57～67.45 μm ，平均包封率為60.20%～75.27 % （見圖2）。體外釋放試驗(yàn)顯示，VA-PLGA MSs釋放時(shí)間超過(guò)30 d。兔體內(nèi)試驗(yàn)顯示，與萬(wàn)古霉素傳統(tǒng)靜脈注射劑相比，VA-PLGA MSs椎間盤間注射用于治療MRSA引起的椎間盤炎時(shí)，對(duì)MRSA的抑制作用更強(qiáng)，療效更好，可減少給藥劑量（所用劑量?jī)H為靜脈注射劑的1/120），且注射引起的炎癥反應(yīng)也較輕。

圖 2 VA-PLGA MSs的立體掃描電鏡照片F(xiàn)igure 2 Stereoscan photograph of VA-PLGA MSs

周岳等[8]應(yīng)用W/O/W復(fù)乳-固化法制備了載有鹽酸萬(wàn)古霉素的PLGA微球（VA-PLGA MSs），其載藥量為(4.40±0.2635) %，包封率為(48.51±14.8273)%。光鏡和電鏡觀察顯示，VA-PLGA MSs的成球形態(tài)良好，表面光滑、無(wú)凹凸現(xiàn)象、未見有孔隙。體外釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VA-PLGA MSs能很好地限制突釋發(fā)生，7 d累積釋放率達(dá)到43.36%，有相對(duì)較長(zhǎng)的釋放周期。體外抑菌實(shí)驗(yàn)顯示，VA-PLGA MSs的抑菌效果明顯，符合局部抗感染用藥的要求。

王文等[9]以殼聚糖作為萬(wàn)古霉素的載體，用乳化交聯(lián)法制備了萬(wàn)古霉素磁性微球，其外觀呈規(guī)則球形，平均粒徑 為298 nm，平均載藥量為32.36%，平均包封率為80.9%。大鼠骨感染模型實(shí)驗(yàn)顯示，在外部磁場(chǎng)介導(dǎo)下，該萬(wàn)古霉素磁性微球給模型大鼠經(jīng)尾靜脈注射后可聚集在病灶區(qū)，抑制骨感染，且其中萬(wàn)古霉素的實(shí)際使用劑量?jī)H為其普通靜注制劑的 1/3，但這兩種制劑的治療效果無(wú)顯著差異。

3 平陽(yáng)霉素微球制劑

平陽(yáng)霉素是一種抗腫瘤抗生素，系從我國(guó)浙江平陽(yáng)縣土壤中分離得到的一種抗生素，其成分與博萊霉素相近。博萊霉素是含有13種組分的復(fù)合物，其中主要為A2 和 B2，而平陽(yáng)霉素則僅是單一A5組分制品。平陽(yáng)霉素用于治療血管瘤和部分脈管畸形，療效很好，但用藥劑量過(guò)大，會(huì)對(duì)正常組織造成損害，導(dǎo)致肺纖維化等毒副作用。而將平陽(yáng)霉素包裹到可降解生物材料中，制備成緩釋微球，再利用局部給藥等方式，則可實(shí)現(xiàn)藥物在病灶局部的持久釋放，這樣既維持了病灶局部的高血藥濃度，又避免了藥物的全身毒性。如Han等[10]采用復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法將平陽(yáng)霉素包裹在PLGA中，制得長(zhǎng)效平陽(yáng)霉素微球。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，該載藥微球可持續(xù)釋藥達(dá)28 d以上。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該載藥微球給狗肌肉注射后的藥動(dòng)學(xué)分析表明，在24 d內(nèi)此微球可穩(wěn)定釋藥；小鼠急性毒性試驗(yàn)表明，該制劑沒(méi)有嚴(yán)重的毒性反應(yīng)；對(duì)皮下接種肝癌H22的荷瘤小鼠進(jìn)行的體內(nèi)藥效試驗(yàn)表明，該制劑具有抗腫瘤作用。袁慧燕等[11]還利用反相懸浮聚合法制備了離子交換聚乙烯醇丙烯酸微球(PVA-AA-Ms)，并將平陽(yáng)霉素裝載于其中，所得載藥微球的平均直徑為500 μm，且有良好的載藥量（30 g·L-1）和包封率（99.4%）。

此外，平陽(yáng)霉素微球制劑還被用于血管瘤的栓塞治療，即利用平陽(yáng)霉素微球的致動(dòng)脈血管栓塞特性，阻斷對(duì)瘤體周邊動(dòng)脈的血液供應(yīng)，使之“餓死”，導(dǎo)致瘤體減小、萎縮乃至消失。如Wang等[12]制備了用于栓塞治療的平陽(yáng)霉素-牛血清白蛋白微球（PYM-BSAMSs），該微球具有良好的包封率（87.6%）和載藥率（20.2%）。體外實(shí)驗(yàn)表明，PYM-BSA-MSs可有效抑制ECV-304細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。兔耳中動(dòng)脈栓塞實(shí)驗(yàn)顯示，PYM-BSA-MSs能顯著延長(zhǎng)平陽(yáng)霉素在兔耳中動(dòng)脈中的釋放和平均滯留時(shí)間，且具有與平陽(yáng)霉素普通注射液相同的生物利用度；該微球給藥21 d后的HE染色結(jié)果表明，兔耳中動(dòng)脈內(nèi)膜增厚且血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,可見該微球具有良好的栓塞效果。

4 慶大霉素微球制劑

譚紅香等[13]采用復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備了硫酸慶大霉素/PLGA微球，其表面為球形并呈多孔狀，粒徑為20～80 μm，包封率為60%以上。體外實(shí)驗(yàn)表明，該載藥微球具有顯著的緩釋作用，16～20 d內(nèi)釋放完全，而90 d時(shí)微球降解50%左右。Imbuluzqueta等[14]將慶大霉素-雙（2 - 乙基己基）磺基琥珀酸鈉鹽（AOT）包封于 PLGA中制成納米微球，在馬耳他布魯氏菌（Brucella melitensis）感染小鼠模型中進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)試驗(yàn)顯示，該納米微球可高效靶向肝臟和脾臟，并在這兩個(gè)臟器內(nèi)持續(xù)釋藥，維持抗生素有效濃度達(dá)4 d以上，且4次給藥即可有效治療脾臟感染，而對(duì)照組連續(xù)使用14次游離慶大霉素卻仍未能控制感染。

Balmayora等[15]報(bào)道用還原烷基化交聯(lián)法制備了慶大霉素/淀粉偶聯(lián)殼聚糖微球，電鏡觀察顯示，該載藥微球粒徑為80～150 μm，粒度分布均勻（見圖3a），成球形態(tài)良好（見圖3b），且放大3 000倍時(shí)，微球呈稍有粗糙的多孔表面（見圖3c、d）；載藥行為檢測(cè)表明，隨載藥濃度從50增加到150 g·L-1，該微球包封率從 67 %減少到 55%，而載藥量從4 %增加到 27%；體外釋放試驗(yàn)顯示，該微球緩控釋時(shí)間可持續(xù)達(dá)30 d以上。

圖 3 慶大霉素/淀粉偶聯(lián)殼聚糖微球球面明亮度偏振圖像Figure 3 Polarized LM image of gentamicin/starchchitosan microspheres

5 其他抗生素微球制劑

劉杰等[16]以PLGA為包封材料，采用復(fù)乳蒸發(fā)法制備了載有阿霉素的納米粒（ADM-PLGA-NP），其形態(tài)外觀呈球形，平均粒徑為（237±12.7） nm，載藥量和包封率分別為6.42%和53.82%。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，ADM-PLGA-NP可緩慢釋放，5 d累積釋放量達(dá)85%。表明，通過(guò)復(fù)乳蒸發(fā)法制備的ADM-PLGA-NP，性質(zhì)穩(wěn)定，具有藥物緩釋性，而這種納米粒有望成為一種新型化療藥物載體。

李瓊等[17]應(yīng)用膜乳化法結(jié)合液中干燥法制備克拉霉素-乙基纖維素微球，其中膜孔徑為2.8～5.4 μm、乙基纖維素濃度為5%～6%及投藥量為1∶2時(shí)制得的微球其載藥量、包封率及收率均最高。且在考察該載藥微球的緩控釋性能時(shí)發(fā)現(xiàn)，膜乳化法制得的該載藥微球其緩控釋效果明顯優(yōu)于溶劑揮發(fā)法所制備的同類載藥微球，且膜孔徑為5.4 μm時(shí)制備的載藥微球的緩控釋性能優(yōu)于膜孔徑為2.8 μm時(shí)制備的載藥微球。

Valarezo等[18]報(bào)道了以共沉降法將阿莫西林（AMOX）插入雙層金屬氫氧化物（LDH）納米粒，再應(yīng)用電紡絲技術(shù)成功地將其包埋進(jìn)不同濃度的PCL中，制得PCL-LDH/AMOX微球（見圖4a），其釋放曲線見圖4b。

圖4 PCL-LDH/AMOX微球的形成(a)及其在含不同PCL包埋濃度時(shí)的釋放曲線(b)Figure 4 Formation of PCL-LDH/AMOX microspheres(a) and release curves of the microspheres containing different concentrations of PCL as the encapsulant(b)

由圖5可見，插入LDH納米粒的AMOX經(jīng)電紡絲技術(shù)被成功地包埋進(jìn)PCL，形成PCL-LDH/AMOX微球，且其釋放曲線呈現(xiàn)緩釋行為，緩釋效果優(yōu)于單純AMOX。

Doan等[19]利用預(yù)混料膜均質(zhì)化和溶劑蒸發(fā)法制備窄粒徑分布的PLGA微球，用作利福平（RIF）載體，由此獲得的載藥PLGA微球在體外釋放實(shí)驗(yàn)中于12 h到4 d內(nèi)累積釋放了80%的RIF；而且，用復(fù)乳法和孔徑為19.9 μm的SPG膜（一種多孔玻璃膜）制得的此RIF-PLGA微球具有更適宜的空氣動(dòng)力學(xué)特性，這為可用于肺中傳遞藥物的吸入型緩釋微球氣霧劑提供了一種快速高效的制備方法。

6 結(jié)語(yǔ)

目前，緩控釋制劑正憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在醫(yī)藥領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，隨著藥物制劑關(guān)鍵技術(shù)和新劑型研究的不斷進(jìn)步，緩控釋制劑的研究已不僅僅局限于對(duì)藥物釋放速度的控制，而是逐漸形成定位、定時(shí)、定速釋放等針對(duì)性更強(qiáng)的研究領(lǐng)域[20]?？股鼐徔蒯屩苿┯绕涫强股鼐徔蒯屛⑶蛑苿┑难芯颗c開發(fā)也正在如火如荼地展開，可以相信，隨著對(duì)釋藥機(jī)制研究的不斷深入以及新型無(wú)毒、具有生物相容性和可生物降解載體材料的不斷開發(fā)，抗生素緩控釋微球制劑在藥學(xué)領(lǐng)域和臨床上的應(yīng)用前景將更為廣闊，這對(duì)于推動(dòng)醫(yī)藥科研和制藥工業(yè)的發(fā)展將具有越來(lái)越重要的意義。

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Drug-loaded Microspheres as Sustained/ Controlled-Release Drug Delivery System for Antibiotics:Research and Development

ZHENG Heng, GU Juefen
( School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

As a new type of drug carrier, the microspheres prepared using the polymers with good biocompatiblility and biodegradablity possess the desired sustained/controlled-release and some targeting properties, being suitable for oral and injection administration; therefore they have a broad application prospect in the pharmaceutical filed and in a clinical practice. The research and development of sustained/controlled-release microsphere formulations for various antibiotics in recent years have been reviewed.

antibiotics; microsphere; sustained/controlled-release drug delivery system

R944.9; R978.1

A

1001-5094（2014）11-0824-05

接受日期：2014-10-07

*通訊作者：顧覺(jué)奮，教授；

研究方向：微生物制藥；

Tel：025-86200377； E-mail：yqyan1@126.com