心力衰竭患者血液高凝狀態(tài)的機(jī)制及抗栓治療

李文靜(綜述)，畢亞艷(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱150001)

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，也是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段。當(dāng)今社會，隨著人口老齡化的趨勢，心力衰竭的發(fā)病率也逐漸上升。許多研究表明，心力衰竭存在血液高凝狀態(tài)，并且血栓栓塞是心力衰竭患者重要的并發(fā)癥[1]。心力衰竭血栓形成因素較多，包括病理性血管，血液成分異常，血流動力學(xué)改變，纖溶系統(tǒng)激活，炎癥等，并與年齡、肥胖等人群特征相關(guān)。多項研究已證實，有心房顫動或血栓栓塞史的心力衰竭患者需要進(jìn)行抗凝治療，但竇性心律心力衰竭患者是否需要進(jìn)行預(yù)防性抗栓治療目前還未達(dá)成共識[2]。

1 心力衰竭患者的血栓栓塞風(fēng)險

心力衰竭影響了美洲和歐洲兩千多萬人口[3]。每年心力衰竭患者血栓栓塞風(fēng)險估計為1%～4.5%[4]。預(yù)防腦卒中和外周靜脈血栓的患者中，大部分比例為心力衰竭患者，尤其是射血分?jǐn)?shù)減低或左心室收縮功能障礙但無癥狀的心力衰竭患者。據(jù)報道，腦卒中患者約14%合并心力衰竭，20%合并左心室收縮功能障礙(射血分?jǐn)?shù)≤50%)，并且心力衰竭患者常伴有陣發(fā)性心房顫動[5]。關(guān)于存活及心室擴(kuò)大的研究報道，腦卒中風(fēng)險和射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)性關(guān)系，射血分?jǐn)?shù)每降低5%，腦卒中風(fēng)險就增加18%，這清楚地表明嚴(yán)重心肌損害及心力衰竭與血栓栓塞的關(guān)系，且根據(jù)42個月的跟蹤隨訪證實，腦卒中風(fēng)險仍不斷增加[6]。Beemath等[7]研究表明，住院的心力衰竭患者發(fā)生有癥狀的肺動脈栓塞的風(fēng)險為非心力衰竭患者的2.15倍，發(fā)生有癥狀的深靜脈血栓栓塞的風(fēng)險為非心力衰竭患者的1.21倍，且由于臨床表現(xiàn)不一，鑒別困難，心力衰竭患者發(fā)生肺動脈栓塞及深靜脈栓塞的風(fēng)險可能較上述數(shù)值偏高。同樣，Piazza等[8]研究表明，住院心力衰竭患者與非心力衰竭患者相比，有較高的病死率，部分在靜脈血栓確診后30 d內(nèi)死亡。盡管在過去的20年里，冠狀動脈疾病和腦卒中的病死率幾乎下降了50%，仍與心力衰竭的患病率和病死率的增加密不可分。權(quán)衡風(fēng)險，有限的數(shù)據(jù)顯示下列標(biāo)準(zhǔn)下心力衰竭患者抗凝獲益:射血分?jǐn)?shù)＜20%，左心室舒張功能減低合并既往腦卒中病史;明確的左心室或右心室血栓[4]。心力衰竭患者本身存在栓塞風(fēng)險，如合并心房顫動血栓栓塞風(fēng)險將大大地提高。盡管竇性心律心力衰竭患者血栓栓塞率相關(guān)研究報道較少，但仍應(yīng)值得關(guān)注。

2 心力衰竭高凝狀態(tài)發(fā)生機(jī)制

2.1 纖溶系統(tǒng)的激活 多項研究提示，心力衰竭患者血栓栓塞事件發(fā)生率高與凝血纖溶系統(tǒng)激活有關(guān)。Cugno等[9]在25例紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級為Ⅳ級的心力衰竭患者及25例年齡、性別匹配的健康對照者中研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物及纖維蛋白原水平較對照組顯著升高。Sánchez-Lázaro等[10]在36例竇性心律的慢性心力衰竭患者及36例對照者中觀察到，慢性心力衰竭患者纖維蛋白原水平顯著升高[(4.24±1.36)g/L vs(3.21 ±0.92)g/L，P ＜0.01]，這可能是血栓前狀態(tài)的機(jī)制。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解而產(chǎn)生的最簡單的特異性降解產(chǎn)物，其水平的增高不僅可反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的存在，而且也間接地反映凝血酶活性的增強(qiáng)。Marcucci等[11]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者中D-二聚體水平較正常人顯著升高，反映凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。

2.2 血小板活化及內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血小板活化和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血栓形成的始動環(huán)節(jié)。血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并貯存，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時，vWF釋放入血。Chin等[12-13]對心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，相對于各項指標(biāo)匹配的健康對照者，心力衰竭患者血漿vWF和可溶性P選擇素水平較高。Horigome等[14]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者β血小板球蛋白及血小板因子4水平明顯升高。近期Nozaki等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人對比，心力衰竭患者有較高水平的CD144抗體陽性的內(nèi)皮細(xì)胞源性微粒釋放，這些微粒的釋放預(yù)示著內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂或損傷。Bernal-Mizrachi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動脈綜合征中，內(nèi)皮細(xì)胞源性微粒的大量釋放促進(jìn)血栓形成。這些微粒在心力衰竭患者中的作用雖未進(jìn)一步研究，但可能是患者高凝狀態(tài)的潛在機(jī)制。另外，內(nèi)皮細(xì)胞受損也可以激活Xa因子，形成凝血酶，最終促進(jìn)血栓的形成。

2.3 炎癥 炎癥與凝血活性密切相關(guān)。心力衰竭患者血清白細(xì)胞介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α的水平較正常對照組顯著升高，甚至神經(jīng)激素的激活與心力衰竭高凝狀態(tài)也有密切關(guān)系。Marcucci等[11]試驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，心力衰竭患者D-二聚體和抗凝血酶復(fù)合物Ⅲ水平明顯增高，且NYHAⅣ級患者水平明顯高于NYHAⅡ級和Ⅲ級;C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6水平在心力衰竭患者中也較對照組顯著增高，并且在NYHAⅣ級患者水平顯著高于NYHAⅡ級和Ⅲ級。目前的研究顯示，高凝狀態(tài)和炎癥大部分同時出現(xiàn)在心力衰竭患者，并與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)。升高的-二聚體和抗凝血酶復(fù)合物Ⅲ表明心力衰竭患者存在炎癥狀態(tài)，這不僅能使自身血栓形成風(fēng)險增加，也是對高凝狀態(tài)的一個反映。Boglioni等[17]提出，抗炎治療有可能為心力衰竭治療中的不足提供新的方向。

3 抗栓治療

3.1 華法林 歐洲指南特別強(qiáng)調(diào)“沒有證據(jù)證明心力衰竭患者應(yīng)用抗血小板藥物可降低動脈硬化的風(fēng)險”并且“沒有證據(jù)說明抗凝藥在心力衰竭患者中的作用，除非合并瓣膜病和心房顫動”[18]?？鼓幙梢詼p少凝血酶生成和纖維蛋白聚集，也能降低血小板活性，研究發(fā)現(xiàn)很少有竇性心律心力衰竭患者接受此治療[18]。慢性心力衰竭中華法林及抗血小板治療試驗(Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart failure，WATCH)和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中華法林及阿司匹林治療試驗(Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction，WARCEF)表明，華法林可降低竇性心律心力衰竭患者缺血性腦卒中的風(fēng)險[19-20]。WATCH的早期結(jié)果顯示，與氯吡格雷和阿司匹林相比，華法林可降低非致死性腦卒中發(fā)生率，未接受華法林治療的腦卒中發(fā)生率為每年 1%[3]。基于目前的研究，心力衰竭合并心房顫動或瓣膜病的患者應(yīng)接受華法林治療，并監(jiān)測凝血，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0～3.0。

3.2 阿司匹林 近年來，更多的心力衰竭中華法林/阿司匹林的研究和WATCH試驗更加關(guān)注阿司匹林在心力衰竭患者中應(yīng)用的安全性。WATCH曾隨機(jī)、雙盲安排1587例心力衰竭患者接受口服抗凝藥物(華法林)和抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷)治療，并隨訪23個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)構(gòu)成死亡、心肌梗死、腦卒中的百分比沒有明顯差異，并且接受華法林治療的患者比應(yīng)用抗血小板藥物的患者有較高的出血風(fēng)險[21]。Hyman等[22]報道，阿司匹林預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)可降低1%以上的風(fēng)險，但可能會合并嚴(yán)重出血。與華法林等抗凝藥物相比，尚無明確證據(jù)證明阿司匹林在治療充血性心力衰竭合并缺血性心肌病上有特殊獲益。Nguyen等[23]的研究表明，服用阿司匹林對心力衰竭患者的保護(hù)作用更強(qiáng)，患者病死率及非致死性事件發(fā)生率顯著低于未服用阿司匹林組。Farmakis等[24]的研究中隨訪417例嚴(yán)重心力衰竭患者(NYHAⅢ/Ⅳ級或左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%)5年，發(fā)現(xiàn)合用抗凝藥或阿司匹林都有很好的預(yù)后。

3.3 低分子肝素 MEDENOX實驗[21]首次研究發(fā)現(xiàn)，353例心力衰竭住院患者給予依諾肝素40 mg，每日1次，與安慰劑組相比，深靜脈血栓風(fēng)險從14.5%降低到4%。最近的一項研究[25]將62例心力衰竭患者隨機(jī)分為低分子肝素治療組(31例)和對照組(31例)，兩組患者均給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)治療，治療組加用低分子肝素5000 U皮下注射，每日2次，共15 d。兩組治療后D-二聚體定量、血漿纖維蛋白原定量顯著降低，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。左心室舒張末徑水平顯著降低，左心室射血分?jǐn)?shù)水平顯著升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究表明，低分子肝素能夠明顯改善心力衰竭患者的高凝狀態(tài)，心力衰竭患者血漿D-二聚體及纖維蛋白原顯著增高，提示病理因素在激活凝血系統(tǒng)的同時，也激活了纖溶系統(tǒng)。這提示人們應(yīng)對其微血栓形成的并發(fā)癥高度重視，給予一定的抗栓治療，控制高凝狀態(tài)的進(jìn)展，從而可提高治愈率，改善預(yù)后。

3.4 達(dá)比加群 達(dá)比加群是一種口服的、單價的、有競爭力的、可逆的直接凝血酶抑制劑，其在外周循環(huán)中的清除80%以上通過腎臟[22，26]。研究發(fā)現(xiàn)，1.71%的患者在應(yīng)用華法林后出現(xiàn)腦卒中或全身系統(tǒng)血栓栓塞現(xiàn)象，每日2次口服達(dá)比加群110 mg出現(xiàn)腦卒中或全身血栓栓塞的為1.54%，每日2次口服達(dá)比加群150 mg的出現(xiàn)腦卒中或全身血栓栓塞的為1.11%[22]。長期抗凝治療隨機(jī)評估研究發(fā)現(xiàn)，口服達(dá)比加群150 mg的試驗組主要出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)，并且安全性顯著高于華法林;口服達(dá)比加群110 mg的試驗組出血風(fēng)險顯著低于華法林組或口服達(dá)比加群150 mg的試驗組;對于胃腸道出血，口服110 mg和口服150 mg概率分別為1.1%和1.5%，并且口服150 mg的出血事件顯著高于華法林組[27]。應(yīng)用馬爾可夫(Markov)分析，達(dá)比加群適用于年齡≥65歲、非瓣膜性心房顫動，或CHADS2分?jǐn)?shù)≥1分的心力衰竭患者[22]。其在竇性心律心力衰竭患者中的應(yīng)用未見明顯報道，仍需大量臨床試驗進(jìn)一步研究。

3.5 利伐沙班 利伐沙班是一種新型的口服的Xa因子直接抑制劑，與傳統(tǒng)抗凝藥相比，利伐沙班的優(yōu)勢非常明顯，它是一種療效確切、不需要監(jiān)測凝血、安全性良好、使用方便的新型抗凝藥物[28]。在心房顫動腦卒中預(yù)防研究(ROCKET-AF)試驗中，患者隨機(jī)接受固定劑量的利伐沙班(每日20 mg)或可調(diào)整劑量的華法林治療(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2～3)，結(jié)果顯示利伐沙班組患者初級終點事件(腦卒中/全身性栓塞)發(fā)生率(2.1%/年)不高于華法林組(2.4%/年)。在出血事件發(fā)生率方面，1475例利伐沙班組患者與449例華法林組患者之間無明顯差異;其中顱內(nèi)出血發(fā)生率利伐沙班組比華法林組明顯降低。胃腸道出血方面，利伐沙班組224例患者發(fā)生出血事件較華法林組154例更常見[29]。上述研究結(jié)果顯示，相對于華法林，新型口服抗凝藥物在心房顫動患者中可有效地預(yù)防腦卒中及栓塞事件的發(fā)生，但臨床需酌情應(yīng)用，以降低組織出血事件。在心力衰竭患者中，尚無研究證實其抗栓效果及安全性，但新型抗凝藥物的出現(xiàn)為心力衰竭患者的抗栓治療提供了更多的選擇。

4 小結(jié)

心力衰竭患者存在血液高凝狀態(tài)，如合并心房顫動將大大地提高血栓栓塞風(fēng)險，而華法林、低分子肝素、阿司匹林等抗栓藥物的應(yīng)用降低了血栓栓塞的風(fēng)險;達(dá)比加群及利伐沙班等新型抗凝藥物在竇性心律心力衰竭患者中的抗栓效果及安全性的相關(guān)研究甚少，需要大量臨床試驗的進(jìn)一步完善，但新型抗凝藥物的出現(xiàn)可能將使更多的心力衰竭患者在治療中獲益。

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