Th17和Treg在心血管疾病中作用的研究進展

王天嬌，趙 孟(綜述)，尹新華(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱150001)

介導炎性反應的輔助性T細胞17(T help cell 17，Th17)和介導免疫耐受的Treg是近年來的研究熱點。兩者之間存在復雜的相互關系，在功能上互相拮抗，分化相關。兩者的平衡在組織炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。在正常情況下，兩者保持相對平衡以維持機體的穩(wěn)態(tài)，兩者失衡則會引起機體的免疫應答異常。本文就Th17和Treg在心血管疾病中的作用及研究進展進行簡要綜述。

1 Th17與Treg的概述

1.1 Th172005年在研究實驗性自身免疫性腦脊髓炎的模型時發(fā)現(xiàn)一群不同于Th1、Th2及Treg的細胞亞群，其高水平分泌白細胞介素 17(interleukin-17，IL-17)，命名為 Th17[1]。Th17能夠分泌產(chǎn)生IL-17、IL-6以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等，其功能主要體現(xiàn)在其分泌的這些細胞因子具有集體動員、募集和活化中性粒細胞的能力，進而參與宿主防御、感染、腫瘤、移植排斥及自身免疫性疾病等過程。因此，Th17被認定為一類介導炎性反應的重要細胞[2]。

Th17的主要效應因子是IL-17，它是一種主要由活化的T細胞及某些先天性免疫細胞分泌的致炎細胞因子，可以促進T細胞的激活和刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生多種細胞因子(如IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞刺激因子和化學增活素及細胞黏附分子1)，從而導致炎癥的產(chǎn)生并在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[3]。IL-17還可以同其他細胞因子(TNF-α、干擾素γ)相互作用并產(chǎn)生協(xié)同效應，增強其致炎效應。研究發(fā)現(xiàn)，核因子 κB的抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)以冗余方式直接磷酸化核因子κB激活劑1(Act1)，致使 Act1與泛素連接酶6(ubiquitin-ligase 6，TRAF6)的結合能力減弱，進而抑制IL-17誘導核因子κB激活。TRAF6通過介導泛素連接酶家族相關與核因子激動劑結合激酶1(ubiquitin-ligase family member-associated Nf-kappa B activator-binding kinase 1，TBK1)的激活以及IKK相關激酶與Act1的相互作用，參與IL-17誘導的Act1的磷酸化;而TRAF3作為抗病毒反應中IKK相關激酶的上游的關鍵銜接蛋白，不參與IL-17誘導的Act1磷酸化。該研究發(fā)現(xiàn)并闡明了IL-17激活核因子κB通路中新的調控機制，Act1-TRAF6-TBK1/IKK-Act1 負反饋調控，為治療IL-17相關疾病提供了新靶點[4]。

轉錄因子孤核受體(orphan nuclear receptor，RORγt)是 Th17的特異性轉錄因子，屬維甲酸相關孤兒受體家族成員之一，是配體依賴性轉錄因子，研究表明Th17的分化及其介導的炎性反應都需要 RORγt的參與[5]。

1.2 Treg 1995 年，Sakaguchi等[6]發(fā)現(xiàn)將 CD4+CD25+T細胞缺陷的小鼠T細胞轉移至裸鼠中會引發(fā)多種自身免疫性疾病，而預先輸注該群細胞可預防此類疾病的發(fā)生。為了與傳統(tǒng)的抑制性T細胞相區(qū)別，將此類細胞被命名為“CD+CD+425調節(jié)性T細胞”。Treg是一類具有負調節(jié)作用的T細胞亞群，是機體以“主動”的方式維持自身穩(wěn)定的主要方式，其占正常人及鼠胸腺細胞的10%及外周初始CD4+T細胞的5%～10%。Treg的主要功能是控制自身免疫性疾病和維持自身免疫耐受，其數(shù)量和(或)功能的改變與腫瘤、感染、自身免疫性疾病及移植排斥反應等多種疾病密切相關。

雖然Treg有多種表面標志，如CD25、CD62L、CD152等，但均為非特異性[7]。Foxp3屬于轉錄因子Forkhead家族，可控制Treg的發(fā)生、發(fā)育，逆轉錄Foxp3可以轉化初始型CD+CD－425T細胞，使其轉化為具備調節(jié)活性的Treg[8]。

2 Th17與Treg的關系

兩者在功能上互相拮抗，而在分化上則是相關的。在小鼠模型中，Th17和Treg均可由外周初始T細胞(naive CD+4T cells，Th0)產(chǎn)生，轉化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)和 IL-6是連接兩者的關鍵因子。在 TGF-β單獨刺激時，活化的Th0分化為Treg;然而，活化的Th0在TGF-β和IL-6共同作用下可表達轉錄因子 RORγt，進而分化為Th17[9]。然而，Th17在人體中的分化與小鼠略有差異。由于小鼠Th17的體外培養(yǎng)需要IL-6和TGF-β參與，這兩種細胞因子也成為人類Th17體外培養(yǎng)的首選條件。然而，這兩者組合并未培養(yǎng)出人類Th17。而后研究發(fā)現(xiàn)，人類Th17的體外培養(yǎng)所需的細胞因子主要是IL-1β和IL-6，而非小鼠中的TGF-β;與之相反，TGF-β不僅不促進、反而抑制人類 Th17 的分化[10]。

3 Th17和Treg與心血管疾病

3.1 動脈粥樣硬化 早期研究發(fā)現(xiàn)“動脈粥樣硬化是種炎癥性疾病”。在小鼠模動脈粥樣硬化型中，IL-17水平升高可促進早期動脈粥樣硬化斑塊形成;水平降低則可使斑塊減小，IL-17可參與巨噬細胞的活化并通過相應機制釋放蛋白水解因子，進而促使斑塊形成。IL-17和TNF-α水平的增加能夠發(fā)揮協(xié)同作用促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[12]。

3.2 急性冠狀動脈綜合征 大量研究證實，在冠心病的進程中冠狀動脈炎性反應幾乎貫穿始終，動脈粥樣硬化斑塊破裂可能與炎性反應的激活密切相關。心肌梗死是與免疫反應相關的。生理性炎性反應引起自身修復和保護，病理性自身免疫反應導致了心室重構和心力衰竭[13-15]。

近期研究認為，在急性心肌梗死發(fā)生后，啟動了心肌免疫應答，各種免疫細胞被激活。眾多免疫細胞中，主要以CD4+T細胞及CD8+T細胞激活、增殖為主，通過直接作用于靶細胞和(或)釋放各種炎性因子，導致心肌炎癥性損傷，進而啟動心室重構，并以CD4+T細胞起主要作用[16]。有報道指出，Th17參與斑塊破裂及急性冠狀動脈綜合征的炎癥過程[17]。Treg通過分泌細胞因子或直接與細胞接觸可移植Th0的增殖，表現(xiàn)出抗動脈粥樣硬化的效應[18]。

Th17和Treg在數(shù)量及功能上的失衡不僅與急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展密切相關，還可作為評價斑塊穩(wěn)定性的非侵入性指標。研究顯示隨著氧化低密度脂蛋白水平的增加和作用時間的延長，Treg的表達率降低，而Th17表達率升高，且急性冠狀動脈綜合征患者對氧化低密度脂蛋白誘導的Treg和Th17的變化更為敏感[19]。氧化低密度脂蛋白可直接影響Th17/Treg的平衡，進而引起斑塊不穩(wěn)定及急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生[19]。

3.3 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭是由于各種原因所致心肌損傷，引起心臟結構及功能改變，導致心室泵血功能和(或)充盈能力下降，為各種心臟病的終末階段，也是心臟病患者死亡的重要原因。近年來，免疫機制作為心室重構的一種新機制逐漸受人關注。

臨床研究顯示，慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在Th17/Treg比例的失衡，且隨心力衰竭加重其失衡不斷加重，提示Th17增多后，釋放更多炎性細胞因子，加劇了體內(nèi)原有的炎性反應，促進了機體免疫應答，最終導致了心肌的免疫損傷，參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[20];Treg減少，一方面使機體免抑制效應不足，更易產(chǎn)生針對自身抗原的病理性免疫應答，將自身心肌作為攻擊目標，促進慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展;另一方面進一步促進了炎性細胞因子的釋放，加重了心肌的免疫損傷[21]。研究證實，Treg能夠減輕心室肥厚和降低心肌纖維化，改善心室重構;其減少可能加重心室重構，促進慢性心力衰竭的發(fā)展[22]。

近期研究表明，Treg功能異常促進了慢性心力衰竭的進展，慢性心力衰竭患者外周血中Th17比率增高，而Treg比率降低，且Th17/Treg的失衡與心功能有一定關系，說明兩者的失衡可能參與了慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，維持兩者的相對

平衡可能成為慢性心力衰竭患者治療的新靶點[23]。

3.4 病毒性心肌炎 研究發(fā)現(xiàn)，在病毒性心肌炎動物模型中發(fā)現(xiàn)柯薩奇病毒B3感染小鼠后能誘導Th17的應答，脾臟中Th17數(shù)目和血清中IL-17水平都有所升高，心臟局部IL-17表達增強，并介導心肌炎性損傷[24]。經(jīng)抗體中和IL-17后，脾臟中CD8+T細胞和Th17數(shù)量增多，病毒復制減少，心肌局部炎癥明顯減輕[24]。Th17/Treg亞群參與了急性病毒性心肌炎的病毒復制和體液免疫損傷過程，可能是急性病毒性心肌炎免疫診斷和治療的新靶點[25]。

4 結語

自從Th17被確定為一類新型Th以來，已成為免疫學等研究和關注的焦點，并以Th17及Treg的關系為熱點所在。Th17和Treg在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展以及免疫穩(wěn)態(tài)的維持中都起著重要的作用，兩者數(shù)量、功能的失衡與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關。通過眾多因素干預、影響Th17/Treg的平衡，從而達到預防和治療疾病的目的，已成為人們關注和研究的熱點。但仍有許多問題亟待解決，因此需要對兩者進行更為深入的探索，從而為心血管疾病的診治提供新思路。

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