丁基苯酞對血管性癡呆的認知功能的影響

廖艷彪(綜述)，彭立輝，盧 明(審校)

(湖南師范大學第二附屬醫(yī)院暨解放軍第163醫(yī)院神經(jīng)外科，長沙410003)

血管性癡呆是由各種腦血管疾病所導致的一種認知功能損害綜合征。血管性癡呆發(fā)病率高，是導致65歲以上老年人癡呆的第二大原因。隨著我國社會人口結構的老齡化，血管性癡呆的發(fā)病率和患病人數(shù)不斷上升［1］。由于血管性癡呆發(fā)病機制并不完全明確，臨床缺乏有效的治療手段。早期臨床干預，改善血管性癡呆患者的認知功能可以有效減輕家庭和社會帶來的負擔。丁基苯酞(butylphthalide)是我國腦血管病治療領域第一個擁有自主知識產(chǎn)權的國家一類新藥，其化學名稱是C12H14O2，分子質量為190.24。它是國家自然科學基金重大項目成果綠色植物性藥品，具有出色的安全單一體結構，同時具有多種藥理作用和神經(jīng)保護作用［2］。近年來，丁基苯酞廣泛應用于血管性癡呆的治療，并取得了較好療效。該文就丁基苯酞對血管性癡呆的認知功能的影響進行綜述。

1 認知功能檢測工具

1.1 動物Morris水迷宮檢測 這是英國心理學家Morris于20世紀80年代初設計并應用于腦學習記憶機制研究的一種實驗手段，廣泛應用于動物的學習與記憶功能的檢測［3］。較為常用的是Morris水迷宮，測試內容主要包括定位航行實驗和空間探索實驗兩部分。

1.2 常用神經(jīng)心理學檢測 ①簡易精神狀態(tài)量表:也稱簡易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination，MMSE)是標準化智力狀態(tài)檢查工具之一，可作為認知障礙檢查方法。MMSE包括時間與地點定向、語言(復述、命名、理解指令)計算、即時記憶與延遲記憶。②長谷川癡呆量表:我國常用的為修訂的長谷川癡呆量表，其增加了即時回憶和延遲回憶等內容，增加了記憶功能的比重，側重于癡呆的早期篩查，其敏感性高于MMSE，主要用于癡呆的診斷及鑒別診斷。③蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA):主要包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等多個方面的認知評估。④臨床癡呆評定表(clinical dementia rating，CDR):主要包括記憶力、定向力、判斷力和解決問題的能力、社會事物、家庭社會、業(yè)余愛好和個人照管等評定項目。

2 丁基苯酞的應用

2.1 動物實驗研究 在以前的研究中，丁基苯酞在慢性缺氧大鼠中可以提高ATP活性，減少氧化損傷，具有很好的神經(jīng)保護作用［4］，同時具有抗血栓和抗血小板形成的作用［5］。在低灌注慢性缺氧的大鼠實驗中，丁基苯酞可以顯著提高學習與記憶功能，其作用機制可能與抑制氧化反應、增加乙酰膽堿合成有關［6］。有學者通過建立小鼠血管癡呆模型，進行跳臺實驗、水迷宮實驗檢測血管癡呆小鼠存在學習和記憶能力功能。HE染色觀察顯示發(fā)現(xiàn)，海馬錐體細胞受損，同時發(fā)現(xiàn)丁基苯酞可以通過抑制核因子κB、細胞間黏附分子1的表達，抑制血管癡呆的炎性反應，進而改善血管癡呆的癥狀［7］。有實驗發(fā)現(xiàn)，丁基苯酞不僅可以提高大鼠在Morris迷宮中的空間探索能力和學習能力，還可以減少在慢性腦缺血情況下星形膠質細胞標志物表達率，說明丁基苯酞對慢性腦缺血誘導的海馬損傷有保護作用［8］。在大鼠大腦低灌注實驗中，也證實丁基苯酞可以提高在Morris水迷宮中的表現(xiàn)水平，并提出丁基苯酞改善認知功能機制與大鼠皮質及海馬Aβ1-42含量降低可能有關［9］。也有研究表明，丁苯酞對血管性癡呆大鼠的學習記憶障礙能夠起到改善作用。其機制可能是通過降低誘導型一氧化氮合酶和p38絲裂原活化蛋白激酶的表達，阻斷海馬細胞凋亡［10］。另有研究表明，丁基苯酞可以顯著改善慢性腦缺血大鼠的學習和記憶能力。這可能與β淀粉樣蛋白40、基質金屬蛋白酶2的表達增加有關［11］。另有研究發(fā)現(xiàn)，丁基苯酞有促進血管生成的作用，可能與生長因子表達增加和血管內皮生長因子以及受體、堿性成纖維細胞生長因子增多有關，并在動物實驗中證明了丁基苯酞可以改善Morris水迷宮空間探索能力［12］。同時另一項研究也發(fā)現(xiàn)，丁基苯酞有促血管新生作用，可能與細胞外信號調節(jié)激酶1/2和磷脂酰肌醇3-激酶/內皮型一氧化氮合酶信號通路有關［13］。

2.2 丁基苯酞的臨床應用 吳娟等［14］對31例服用丁基苯酞(0.2 g、每日3次)的血管性癡呆患者在4、8、12周時間進行MMSE、CDR和日常生活能力量表(Actmty of Daily Living，ADL)測量，并測定肌酐、尿素氮、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶的水平變化，發(fā)現(xiàn)丁苯酞與對照組比較可顯著改善血管性患者的認知功能，且安全性良好。同時有研究表明，在常規(guī)血管性治療基礎上加入丁基苯酞發(fā)現(xiàn)丁基苯酞可以改善血管性癡呆患者的認知功能［15］。在對60例急性腦梗死患者治療前與治療后8周進行了美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表、改良Rankin量表、MMSE和事件相關誘發(fā)電位檢查后，同樣證明丁基苯酞有助于改善急性腦梗死患者的認知功能［16］。也有學者采用MMSE、ADL和CDR在治療前與治療后8周進行評估，同時測定治療前后血清超氧化物歧化酶活性、丙二醛水平，發(fā)現(xiàn)丁苯酞可改善血管性癡呆患者的癥狀并指出其作用機制可能與其抗氧化損傷有關［17］。在與尼莫地平對照研究中，通過MMSE、ADL和CDR等量表，監(jiān)測肝功能和腎功能，血、尿、便常規(guī)，并記錄藥物不良反應。證實丁基苯酞對血管性癡呆的治療可以有效地提高血管性癡呆患者的生活能力，改善癡呆癥狀，效果優(yōu)于尼莫地平，無肝、腎功能等不良反應，且隨著用藥時間的延長效果更加明顯［18］。劉斌等［19］在丁基苯酞與維生素E組各20例血管性癡呆患者研究中，通過4周丁基苯酞治療后能夠顯著改善血管性癡呆患者的記憶、認知和生活能力。在丁基苯酞和胞磷膽堿注射液的研究中，對兩組96例血管性癡呆患者治療前與治療后21 d進行MMSE和長谷川癡呆量表評分，同時測定與記憶有關的乙酰膽堿酯酶的活性，發(fā)現(xiàn)丁基苯酞組在治療21 d后MMSE和長谷川癡呆量表顯著提高，并指出丁基苯酞治療血管性癡呆的機制可能與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能增強有關［20］。同樣，在丁基苯酞聯(lián)合艾地苯醌用藥的42例血管性癡呆患者與艾地苯醌單獨用藥的42例血管性癡呆患者的研究中，結果發(fā)現(xiàn)丁基苯酞無肝、腎功能損害藥物不良反應，治療后12周與治療前對比，聯(lián)合用藥組明顯能夠改善血管性癡呆患者認知功能和生活自理能力［21］。李愛靜等［22］對120例血管性癡呆患者采用MMSE和ADL評價臨床療效，并監(jiān)測藥物不良反應，發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊聯(lián)合奧拉西坦注射液治療血管性癡呆有效、安全，能顯著改善患者的認知功能，提高患者的生活質量。丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多奈哌齊的研究中，在治療前與治療后90 d后應用MMSE和ADL評定療效，發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療60例輕中度血管性癡呆可明顯改善患者智能障礙和生活能力，安全性好，優(yōu)于60例單用多奈哌齊組患者［23］。

3 小結

無論是動物實驗還是臨床應用都能肯定丁基苯酞對于血管性癡呆患者具有保護作用，可以顯著改善腦缺血所導致的認知能力損害，其中涉及多種作用機制。但認知功能不僅僅包括記憶還包括感覺、知覺、想象、思維和語言等，因此丁基苯酞對血管性癡呆認知功能改善作用有待進一步深入研究。丁基苯酞在上述文獻報道中暫未發(fā)現(xiàn)重大藥物不良反應，藥物安全可靠，治療血管性癡呆認知功能改善具有較好的臨床應用前景。

［1］血管性認知功能損害專家共識組.血管性認知功能損害的專家共識［J］.中華內科雜志，2007，46(12):1052-1055.

［2］吳麗蓉，羅勇.丁基苯酞對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用及機制［J］.中國康復理論與實踐，2006，12(11):936-938.

［3］Morris RGM，Garrud P，Rawlins JNP，et al.Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions［J］.Nature，1982，297(5868):681-683.

［4］Dong GX，F(xiàn)eng YP.Effects of NBP on ATPase and anti-oxidant enzymes activities and lipid peroxidation in transient focal cerebral ischemic rats［J］.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2002，24(1):93-97.

［5］Peng Y，Zeng X，F(xiàn)eng Y，et al.Antiplatelet and antithrombotic activity of L-3-n-butylphthalide in rats［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2004，43(6):876-881.

［6］Peng Y，Xu S，Chen G，et al.l-3-n-Butylphthalide improves cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats［J］.J Pharmacol Exp Ther，2007，321(3):902-910.

［7］蔡耘.丁基苯酞對血管性癡呆小鼠海馬神經(jīng)元NF-κB、ICAM-1表達的影響［D］.石家莊:河北醫(yī)科大學，2010.

［8］Xu J，Wang Y，Li N，et al.L-3-n-butylphthalide improves cognitive deficits in rats with chronic cerebral ischemia［J］.Neuropharmacology，2012，62(7):2424-2429.

［9］羅超，趙萬紅，王珺，等.左旋丁苯酞對腦低灌注大鼠學習記憶及腦β-淀粉樣肽含量的影響［J］.中國藥師，2011，14(10):1417-1420.

［10］王欣東.丁苯酞對血管性癡呆大鼠學習記憶障礙的實驗研究［D］.鄭州:鄭州大學，2011.

［11］Wei W，Zhang W，Huang Y，et al.The therapeutic effect of(DL)-3-n-butylphthalide in rats with chronic cerebral hypoperfusion through downregulation of amyloid precursor protein and matrix metalloproteinase-2［J］.J Int Med Res，2012，40(3):967-975.

［12］Zhang L，Lu L，Chan WM，et al.Effects of DL-3-n-butylphthalide on vascular dementia and angiogenesis［J］.Neurochem Res，2012，37(5):911-919.

［13］Lu X L，Luo D，Yao XL，et al.dl-3n-Butylphthalide promotes angiogenesis via the extracellular signal-regulated kinase 1/2 and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-endothelial nitric oxide synthase signaling pathways［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2012，59(4):352-362.

［14］吳娟，付朝暉，楊晉，等.丁苯酞對血管性癡呆患者認知功能的改善作用［J］.重慶醫(yī)學，2012，41(6):571-572，616.

［15］范衛(wèi)兵，李嗇夫，毛新發(fā)，等.丁苯酞治療血管性認知功能障礙的療效觀察［J］.中南藥學，2012，10(8):630-632.

［16］鄧兵梅，劉曉燕，邢廣羽，等.丁基苯酞對急性腦梗死患者認知功能的影響［J］.廣東醫(yī)學，2011，32(18):2462-2464.

［17］侯德仁，陳坤，王艷，等.丁苯酞治療血管性癡呆的療效和作用機制［J］.南方醫(yī)科大學學報，2009，29(3):574-575，578.

［18］盧海麗，楊建芳，梁桂琴，等.丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆精神心理量表評分的變化及臨床療效觀察［J］.臨床誤診誤治，2011，24(3):35-37.

［19］劉斌，朱新臣.丁苯酞治療血管性癡呆臨床觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學專業(yè)，2010，12(23):16.

［20］胡云南.丁基苯酞治療血管性癡呆的臨床療效觀察［J］.中風與神經(jīng)疾病雜志，2010，27(1):26-27.

［21］王希瑞.丁苯酞膠囊聯(lián)合艾地苯醌對改善血管性癡呆患者認知功能的影響［J］.中國實用醫(yī)藥，2012，7(28):162-163.

［22］李愛靜，劉海華.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合奧拉西坦注射液治療血管性癡呆的療效觀察［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2011，19(4):258-260.

［23］王彥闊，孫麗萍，張敏.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆臨床療效觀察［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2010，18(5):387-390.