腎精、端粒酶與血管老化

劉 欣 郭春雨 王景尚 孫明月 潘玉婷 張 淼 殷惠軍

隨著老齡人口的不斷增加，針對(duì)老年病的防治觀念，從原先的“治”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤胺馈?。衰老尤其是血管老化備受研究者的重視，延緩?xì)胞衰老，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎精虧虛是人體衰老的根本原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎精-腎與性激素-性腺軸有密切的聯(lián)系。腎精對(duì)人體的作用與性激素對(duì)人體的作用相似。60歲以上男性及女性血清睪酮及雌二醇水平明顯降低，動(dòng)脈硬化的程度也較年輕男性及女性皆有不同程度的增加，性激素對(duì)于血管老化具有明顯的保護(hù)作用。在關(guān)于衰老機(jī)制的諸多學(xué)說(shuō)中，端粒-端粒酶系統(tǒng)作為調(diào)節(jié)細(xì)胞壽命的的重要機(jī)制，在炎癥、氧化應(yīng)激等導(dǎo)致血管老化的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

一、腎精與性激素的關(guān)系

針對(duì)腎精的盛虧與人壽命及衰老的關(guān)系，祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)其有詳細(xì)的記載。《素問(wèn)·上古天真論》日:“女子七歲，腎氣盛……;二七而天癸至，……月事以時(shí)下……;……七七……天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”。又“丈夫八歲，腎氣實(shí)……，二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽(yáng)和，故能有子;……七八……天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極”。腎中精氣來(lái)源于父母的生殖之精，又受后天水谷之精的滋養(yǎng)而逐漸充盛，腎精是決定人的生、長(zhǎng)、壯、老、死生命活動(dòng)的主要條件，主宰著人的壽命和生命質(zhì)量。而“天癸”是什么呢?天癸來(lái)源于腎精，是腎中精氣充盛到一定程度所出現(xiàn)的一種促進(jìn)并維持生殖功能的物質(zhì)。當(dāng)人體發(fā)育到青春期時(shí)，體內(nèi)便產(chǎn)生了天癸，天癸促進(jìn)男性性腺發(fā)育，睪丸產(chǎn)生精子，同時(shí)促進(jìn)女性卵巢排卵，出現(xiàn)月經(jīng)周期。天癸的產(chǎn)生，標(biāo)志著男女性機(jī)能發(fā)育成熟，并有生殖能力。由此可見(jiàn)，天癸即腎氣在主導(dǎo)性與生殖方面的精微體系，也是腎氣在育齡階段產(chǎn)生的特殊內(nèi)涵，是腎氣的一個(gè)重要分支。以后隨著腎中精氣由充盛逐漸轉(zhuǎn)向衰退，“天癸”的生成減少直至耗竭，生殖能力下降，以至消失，人也就從中年而轉(zhuǎn)入老年，出現(xiàn)骨枯髓減腦空，身矮背駝、腰酸耳鳴、齒搖發(fā)白等老態(tài)?？梢?jiàn)“腎氣衰”“天癸竭”是人體衰老的原因，正如虞摶(《醫(yī)學(xué)正傳》)曰:“腎元盛則壽延，腎元衰則壽失”。

目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的“天癸”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“性激素”有密切聯(lián)系，針對(duì)這一聯(lián)系的認(rèn)識(shí)起源于中醫(yī)學(xué)“腎”與西醫(yī)學(xué)的“性腺軸”的內(nèi)在聯(lián)系。下丘腦產(chǎn)生具有高度生物活性的促性腺素釋放激素，通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)的循環(huán)，進(jìn)入垂體前葉，促使垂體分泌促卵泡成熟激素和促黃體生成激素，作用于女性卵巢則分泌雌激素、孕激素，調(diào)控排卵，受孕及月經(jīng)的產(chǎn)生;作用于男性睪丸則分泌睪丸酮，調(diào)控精子的產(chǎn)生。由此可以推斷《內(nèi)經(jīng)》所謂“天癸”即指生殖腺，所謂“天癸至”，即指性腺之成熟。《內(nèi)經(jīng)》所謂“任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”。這一系列生理上的發(fā)育過(guò)程，其主要關(guān)鍵就在于天癸，這里的天癸自然是指性激素。同時(shí)，臨床研究也可驗(yàn)證這一點(diǎn)，更年期后，人體性激素水平下降，表現(xiàn)為腎虛的癥狀。通過(guò)對(duì)不同年齡階段各種生殖系統(tǒng)疾病和其他病中腎虛與卵巢軸、睪丸軸的功能活動(dòng)關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)腎虛時(shí)存在睪丸軸、卵巢軸各環(huán)節(jié)不同程度的功能紊亂;給予補(bǔ)腎中藥，能夠填精益髓，調(diào)節(jié)性腺功能，從而改善由于腎虛導(dǎo)致的各種疾病，從此也能看出“腎主生殖”與下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控生殖功能原理相吻合。

二、端粒酶與血管老化

1.端粒-端粒酶系統(tǒng):端粒是位于真核細(xì)胞染色體末端的重復(fù)TTAGGG序列結(jié)構(gòu)，能夠維持染色體穩(wěn)定性、基因完整性。端粒隨著細(xì)胞的不斷分裂增殖而逐漸變短，當(dāng)達(dá)到臨界長(zhǎng)度時(shí)，染色體失去其穩(wěn)定性，細(xì)胞不能夠繼續(xù)進(jìn)行分裂增生而最終走向衰老和死亡，這種縮短標(biāo)志著細(xì)胞的衰老，因此，端粒也被稱為細(xì)胞的生命鐘。端粒酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，由端粒酶RNA模板(telomerase RNA template，TR)、端粒酶催化亞基(telomerase reverse transcriptase，TERT)和端粒酶相關(guān)蛋白-1(telomerase-associated protein 1，TEP-1)組成，它以自身 RNA結(jié)構(gòu)為模板復(fù)制DNA片段，修復(fù)被損傷的端粒并使其延長(zhǎng)。端粒酶的活性是由hTERT在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控的。hTERT啟動(dòng)子含有轉(zhuǎn)錄因子，包括 MycPMad(E-box)、Sp1、雌激素和NF-JB的結(jié)合基序。hTERT由蛋白激酶B(Akt)的磷酸化和核易位也是調(diào)控端粒酶活性的機(jī)制。

2.血管老化:衰老是指機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育成熟后，機(jī)體的生理功能逐漸下降，組織器官逐步發(fā)生退行性改變，并最終走向死亡的過(guò)程，在細(xì)胞水平表現(xiàn)為有絲分裂的二倍體細(xì)胞持續(xù)的生長(zhǎng)停滯。當(dāng)衰老的細(xì)胞進(jìn)入不可逆的生長(zhǎng)停滯過(guò)程后，主要表現(xiàn)為:細(xì)胞體積增大，胞體扁平和胞質(zhì)內(nèi)顆粒增多;細(xì)胞周期多停滯在G0/G1期;β半乳糖苷酶活性明顯增強(qiáng);細(xì)胞端粒縮短，端粒酶活性降低及衰老基因的表達(dá)增加等現(xiàn)象。因此，現(xiàn)常將β-半乳糖苷酶當(dāng)作一種組織化學(xué)標(biāo)志用于推測(cè)細(xì)胞的衰老程度，也可以通過(guò)檢測(cè)端粒長(zhǎng)度來(lái)推測(cè)體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞衰老的發(fā)生。血管老化常常與內(nèi)皮功能紊亂、血管修復(fù)缺陷、血管再生受損以及動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)。隨著年齡增長(zhǎng)，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低，動(dòng)脈內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)變化和功能失調(diào)，引起血管內(nèi)膜增厚血管順應(yīng)性下降血管硬化程度增加以及動(dòng)脈血壓的改變[1]。內(nèi)外壞境諸如輻射、缺氧、過(guò)氧化、高糖、高血脂等情況都可以導(dǎo)致衰老。眾多因素可以調(diào)控衰老進(jìn)而影響血管功能，這些因素包括有絲分裂原、炎癥分子、血管緊張素Ⅱ、氧化劑和抗氧化劑、一氧化氮、高糖晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)和線粒體，而大多數(shù)的影響因素主要通過(guò)兩種途徑:細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平的改變或端粒酶活性的調(diào)節(jié)[2]。血管在多種致病因素作用下，內(nèi)皮細(xì)胞更新加快，引起端粒長(zhǎng)度縮短，進(jìn)一步造成內(nèi)皮細(xì)胞老化及功能異常，在此基礎(chǔ)上最終形成動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)[3]。AS 斑塊中獲得的血管細(xì)胞的形態(tài)較與正常血管細(xì)胞相比呈明顯衰老狀態(tài)，如細(xì)胞體積增大胞體變平細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素等異常物質(zhì)沉積的衰老特征，在培養(yǎng)中表現(xiàn)出較弱的生長(zhǎng)力。

3.端粒酶活性的調(diào)節(jié)與血管老化:(1)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原與端粒酶活性的調(diào)節(jié):內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定和血管新生對(duì)端粒酶的活性和細(xì)胞衰老會(huì)產(chǎn)生影響。纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(FGF-2)能夠上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的端粒酶的活性，且是通過(guò)增加hTERT的mRNA的表達(dá)及hTERT基因反式激活因子Sp1的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的，由此發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞抗衰老的作用，然而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在一定濃度時(shí)具有FGF-2類似的有絲分裂原效應(yīng)，卻對(duì)hTERT的水平或活性不產(chǎn)生影響。血管緊張素酶抑制劑(ACEI)能夠上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)，F(xiàn)GF-2，以及TERT的mRNA的表達(dá)從而發(fā)揮其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化損傷及抗衰老的作用[4]。(2)一氧化氮與端粒酶活性的調(diào)節(jié):端粒酶的活性與eNOS的表達(dá)及PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)。高糖能夠誘導(dǎo)HUVECs β-半乳糖苷酶水平增加，端粒酶活性降低;硝苯地平能夠降低β-半乳糖苷酶水平，而增加端粒酶活性，且這一作用是通過(guò)增加eNOS的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的;加入eNOS抑制劑，或是轉(zhuǎn)染針對(duì)eNOSmRNA的siRNA使eNOSmRNA表達(dá)沉默，硝苯地平的抗衰老作用都會(huì)減弱。SIRT1(sirtuin type 1)是一種NAD+依賴性脫乙?；鞍酌福瑓⑴c了能量代謝的調(diào)節(jié)、應(yīng)激和細(xì)胞生存。SIRT1的過(guò)表達(dá)抑制了氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞衰老，這可能使與促進(jìn)脫乙?；?，抑制了p53的活性有關(guān)[5]。SIRT1通過(guò)使eNOS去乙酰化從而提高其活性，SIRT1也可能介導(dǎo)了能量限制和白藜蘆醇(RSV)導(dǎo)致的eNOS活性的增加，而且SIRT1和eNOS之間的反饋調(diào)節(jié)可能改善了由氧化應(yīng)激引發(fā)的NO 生物利用度的降低[6]。而 SIRT1 抑制劑——miRNA217在衰老的HUVECs中表達(dá)增加，內(nèi)皮細(xì)胞衰老可能與 miRNA217抑制 SIRT1功能有關(guān)[7]。SIRT1能夠通過(guò)增加端粒酶的表達(dá)而抑制端粒的縮短，從而發(fā)揮抗衰老作用[8]。調(diào)節(jié)SIRT1的表達(dá)改善細(xì)胞衰老是如今研究的熱點(diǎn)。(3)氧化應(yīng)激與端粒酶活性的調(diào)節(jié):活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，作為一種生物強(qiáng)氧化劑，主要包括超氧陰離子(O2-)、過(guò)氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO)和過(guò)氧亞硝基陰離子(ONOO-)，它們?cè)谘苌砗筒±碇邪l(fā)揮著重要作用，而血管老化的特征之一則是氧化應(yīng)激增加。增加ROS的生成可促進(jìn)TERT從胞核到胞質(zhì)的轉(zhuǎn)位，從而抑制了端粒酶到達(dá)端粒。白介素-8(interleukin-8，IL-8)能夠通過(guò)上調(diào)hTERT的表達(dá)增加端粒酶的活性，發(fā)揮對(duì)H2O2氧化損傷的HUVECs的保護(hù)作用，且這一保護(hù)作用與IL-8減少細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)以及抑制p38和NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[9]。此外，某些誘導(dǎo)氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的物質(zhì)，如THF-α和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在內(nèi)皮細(xì)胞中通過(guò)抑制PI3K/Akt通路減弱端粒酶的活性。(4)炎癥與端粒酶活性的調(diào)節(jié):在自然衰老的人和動(dòng)物血管中，大量促炎細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)增加。AS不穩(wěn)定斑塊中炎性細(xì)胞的端粒酶活性增高，致斑塊炎性細(xì)胞衰老延遲，在斑塊中持續(xù)作用，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性增加及其病理演進(jìn)的加速。代謝綜合征的患者循環(huán)外周血單核細(xì)胞的端粒酶活性增高，伴隨著 TNF-α、IL-6 及 ADMA 的增高[10]。LPS、ox-LDL、TNF-α及IL-1β都能夠通過(guò)NF-κB信號(hào)通路引起人巨噬細(xì)胞TERT基因的表達(dá)，從而使端粒酶活性增加;動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，巨噬細(xì)胞的TERT表達(dá)增加，端粒酶活性也是增加的，由此，巨噬細(xì)胞不會(huì)因衰老而失去參與免疫反應(yīng)的能力[11]。然而，也有研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞中，端粒酶的活性是降低的。

三、性激素、端粒酶與血管老化

性激素水平的高低直接影響血管老化的進(jìn)程。研究表明，60歲以上的男性，血清睪酮水平明顯降低，且中老年男性內(nèi)源性睪酮水平與多種增齡相關(guān)性疾病，如冠心病、AS等發(fā)生率及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。女性45歲以后，體內(nèi)雌激素的水平也伴隨著絕經(jīng)期的到來(lái)而降到了低谷，女性雌激素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用，能夠顯著減輕血管老化、抗動(dòng)脈粥樣硬化。健康女性行子宮切除術(shù)后比同齡的健康女性更易患動(dòng)脈硬化[12]。外源性生理劑量的睪酮延緩小鼠主動(dòng)脈衰老進(jìn)程。雄激素能夠通過(guò)增高SOD的水平，減少氧自由基的形成，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，又能夠減少線粒體損傷，從而發(fā)揮其抗血管老化的作用，且這種作用有可能是通過(guò)p53-p21-pRb和pl6ink4α/pRb途徑來(lái)調(diào)節(jié)的。睪酮具有延緩H2O2誘導(dǎo)HUVECs衰老的趨勢(shì)，能夠明顯降低氧化損傷內(nèi)皮的β-半乳糖苷酶的含量，而且睪酮還呈劑量相關(guān)性調(diào)節(jié)H2O2誘導(dǎo)HUVECs的ER表達(dá)增加，這一生物學(xué)效應(yīng)是部分通過(guò)轉(zhuǎn)化為雌激素后，作用于雌激素受體實(shí)現(xiàn)的。內(nèi)皮功能紊亂是內(nèi)皮細(xì)胞衰老的重要原因，脫氫表雄酮及雌激素能夠通過(guò)上調(diào)NO及eNOS的表達(dá)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能。生殖系統(tǒng)中，性激素與端粒酶的關(guān)系早有研究，而性激素針對(duì)血管內(nèi)端粒酶活性的影響的研究尚少?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶的激活途徑可能包括MYC途徑、HPV-E6/MYC途徑、雌激素/受體途徑和 APC/MYC途徑等。雌激素(17β-estradiol，E2)能夠與雌激素受體(ERα)形成復(fù)合物，在eNOS的協(xié)同作用下，直接與TERT基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的退化雌激素反應(yīng)元件(estrogen response element，ERE)結(jié)合反式激活端粒酶。

四、中醫(yī)藥防治血管老化

現(xiàn)代中醫(yī)藥防治血管老化的研究主要分為兩類，一類是益氣活血中藥的抗衰老研究，一類是補(bǔ)腎中藥的抗衰老研究。補(bǔ)精益髓，延緩衰老的觀點(diǎn)為補(bǔ)腎中藥提供理論支持。AngⅡ可誘導(dǎo)HUVECs衰老。靈芝多糖(GLP)可抑制AngⅡ致HUVECs衰老。GLP對(duì)AngⅡ致內(nèi)皮細(xì)胞衰老的作用可能與增強(qiáng)eNOS蛋白表達(dá)、抑制小凹蛋白-1(caveolin-1)蛋白表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)eNOS活性，從而促進(jìn)NO的產(chǎn)生有關(guān)。枸杞多糖能夠抑制AngⅡ誘導(dǎo)HUVECs衰老，其作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)P53及P16的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的[18]。蟲(chóng)草提取物對(duì)損傷內(nèi)皮具有保護(hù)作用其機(jī)制可能與促進(jìn)SIRT1mRNA表達(dá)，減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，抑制p21 mRNA表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖有關(guān)。人參、三七、川芎提取物能夠改善衰老小鼠主動(dòng)脈形態(tài)學(xué)衰老變化，降低血管組織中活性氧的生成，減少AGEs生成，抑制MMP-2的活性，調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP-2的平衡，從而最終降低衰老小鼠血管的僵硬度，減少血管重構(gòu)，延緩小鼠血管老化的發(fā)生。另外，還有研究證實(shí)，銀杏葉提取物通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)途徑，提高端粒酶活性，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)增殖及延緩其衰老。鉤藤總生物堿改善血管內(nèi)皮形態(tài)，使內(nèi)皮細(xì)胞排列整齊，表面光滑，減少內(nèi)皮細(xì)胞脫落，減輕內(nèi)膜損傷。且其能降低大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮β-半乳糖苷酶表達(dá)和內(nèi)皮端粒酶活性相對(duì)表達(dá)量，從而具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制細(xì)胞衰老的作用。另一項(xiàng)研究也表明，鉤藤總生物堿可劑量依賴性地抑制AngⅡ的促內(nèi)皮細(xì)胞增生效應(yīng)，對(duì)D-半乳糖介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老具有明顯的抑制作用。在鉤藤總生物堿作用下，D-半乳糖誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞處于G0/G1期細(xì)胞數(shù)減少，S期細(xì)胞數(shù)增多。

五、展 望

近年來(lái)，隨著對(duì)衰老和內(nèi)皮功能障礙機(jī)制、預(yù)防和治療的不斷深入研究，其重要性及必要性越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外研究人員的重視。在諸多衰老機(jī)制中，由于端粒的縮短、功能紊亂所導(dǎo)致的血管老化越來(lái)越引起研究者的重視?？v觀針對(duì)調(diào)節(jié)端粒酶活性從而起到抗衰老的研究中，大多研究都集中在對(duì)端粒酶hTERT的調(diào)節(jié)，增加端粒酶活性這一方面。又有研究者發(fā)現(xiàn)肝X受體(LXRs)與其特殊配體結(jié)合后能夠引起β-半乳糖苷酶的活性降低及端粒酶的活性升高。過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1α(PGC-1α)的缺乏與氧化應(yīng)激，線粒體結(jié)構(gòu)異常以及端粒酶活性降低密切相關(guān)，也將成為治療衰老性疾病(動(dòng)脈粥樣硬化)的新的作用靶點(diǎn)。補(bǔ)腎中藥在延緩血管老化方面比其他類中藥有著顯著的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于補(bǔ)腎中藥的抗血管衰老的研究很少涉及對(duì)端粒酶的影響，而且是否補(bǔ)腎中藥作為一種植物類性激素調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能仍需進(jìn)一步研究。補(bǔ)腎中藥從端粒途徑調(diào)控血管細(xì)胞老化的作用機(jī)制，為探討老年病從腎論治，以及建立基于血管老化的老年心腦血管疾病的中醫(yī)臨床防治策略提供理論依據(jù)。

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