骨質疏松癥的藥物治療進展＊

徐東紅 齊 燕 李佩嵐 王惠芳 王培良

上海養(yǎng)志康復醫(yī)院（隸屬于上海陽光康復中心）康四病區(qū)，上海市 201613

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）是以骨量減少，包括骨礦物質和基質等比例地減少，骨組織纖維結構退化為特征，表現(xiàn)為骨小梁結構破壞、變細和斷裂，進而導致骨的脆性增加，骨力學強度下降，載荷承受力降低，易于發(fā)生細微骨折或完全骨折的一種全身性骨代謝疾?。?］。隨著經(jīng)濟的發(fā)展、生活方式的改變、人均壽命的延長及老年人口的不斷增加，OP的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，目前獲得公認的OP的預防與治療主要包括飲食干預、運動療法和藥物治療［2，3］。本文就OP的藥物治療進展進行綜述，為臨床用藥提供參考。

1 改善骨質礦化的藥物

補充鈣劑可改善骨質礦化，提高骨密度。增加絕經(jīng)后婦女或老年人膳食中鈣的含量可有效地減少骨量的丟失［4，5］。維生素 D在改善骨質礦化、提高骨密度方面與鈣劑具有協(xié)同作用。所有OP患者（不管何種OP）均應推薦補充鈣劑及維生素D［5］。

2 性激素類藥物及其類似物

雌激素替代治療是絕經(jīng)后OP的主要有效治療措施之一。制劑很多，主要包括雌二醇、戊酸雌二醇、尼爾雌醇等。雖然雌激素可以有效地預防治療OP，但常伴相當多且嚴重的并發(fā)癥，如乳腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌。風險獲益比表明激素替代治療不能作為OP的一線治療方法［6，7］。孕激素包括孕酮、孕二酮和左炔諾孕酮等。孕激素與雌激素有協(xié)同作用與拮抗作用的多相性效用。但孕激素有類早孕反應、精神壓抑、肝功能異常、腦血管意外、深靜脈血栓等不良反應，限制了其使用［8，9］。雄激素能增加骨細胞的分化和堿性磷酸酶（ALP）活性，促進IGF－2受體和TGF－B的合成。臨床應用合成的雄酮類似物苯丙酸諾龍（19－去甲17－苯丙酸睪酮）或司坦唑醇（吡唑甲睪酮），雄激素對肝臟有損害，并且常導致水鈉潴留［10］。選擇性雌激素受體調節(jié)劑有Raloxifene（雷諾昔芬）、Arzoxifene（阿唑昔芬），Lasofoxifene（拉索昔芬）及Bazedoxifene（貝多昔芬）?？梢詼p輕骨質降解，預防骨質丟失。與雌激素替代療法相比較，選擇性雌激素受體調節(jié)劑可明顯減少乳腺癌的發(fā)病風險。雷諾昔芬減少脊柱OP性壓縮性骨折的發(fā)生率，對非脊柱部位骨折的風險無明顯影響，對冠脈事件無明顯影響，但可增加腦卒中及深靜脈血栓的風險［11］。

Tibolone是合成的類固醇，其代謝產(chǎn)物有類似雌激素、雄激素及孕激素樣特性。Tibolone不是選擇性雌激素受體調節(jié)劑，但可以被認為是選擇性組織雌激素活性調節(jié)劑，可減少老年絕經(jīng)婦女脊柱及非脊柱部位骨折的發(fā)生率，但增加腦卒中、子宮內膜增生、陰道出血風險［12］。

3 主要抑制骨質吸收的藥物

3.1 二磷酸鹽 是一類與鈣有高度親和力的人工合成化合物，所有的二磷酸鹽均能增加BMD，降低骨降解率。其作用機制，一般認為其可改變骨基質特性，抑制破骨細胞生成和骨吸收，可以阻止骨細胞和成骨細胞凋亡，因而具有抗OP的作用。目前臨床應用較廣。許多大樣本臨床試驗均表明二磷酸鹽在預防OP所致的脊柱骨折、非脊柱部位骨折、股骨近端骨折的有效性。長期使用該類藥物可損害骨礦化，一般主張低劑量間隙給藥，用藥期間需補充鈣劑。消化道反應較多，偶可發(fā)生淺表性消化性潰瘍，alendronate等二磷酸鹽類對胃食管的毒性作用類似于水楊酸鹽類藥物，靜脈注射可導致二磷酸鹽－鈣螯合物沉積，故血栓栓塞性疾病、腎功能不全者禁用［13］。日本一項針對1649名絕經(jīng)后婦女的隨機對照雙盲研究顯示每日服用minodronate 1mg，持續(xù)24個月可以有效減少脊柱骨折風險59%。另有研究顯示停用二磷酸鹽骨降解率上升及骨量逐步丟失［14］。

3.2 降鈣素 抑制骨骼分解代謝，阻止骨細胞和成骨細胞凋亡，因而具有抗OP的作用，止痛效果好，臨床應用較廣。但常見面色潮紅、惡心、腹瀉、尿頻等不良事件，也可致過敏反應，引起心動過速、低血壓、哮喘等事件，影響其使用安全性［15］。

3.3 狄諾塞麥 核因子KB受體激活物（RANKL）和巨噬細胞集落刺激因子是成骨細胞產(chǎn)生的因子，是破骨細胞形成的必要前提。Denosumab（狄諾塞麥）是一種人類單克隆抗體，直接拮抗RANK－L，減少破骨細胞形成而起抗OP作用。狄諾塞麥首劑注射后6個月即能觀察到效果，且療效持續(xù)2年以上，其不良事件如濕疹、胃腸脹氣、蜂窩織炎發(fā)生率為0.3%［16，17］。

3.4 組織蛋白酶K抑制劑 組織蛋白酶K是破骨細胞優(yōu)先表達的溶酶體半胱氨酸蛋白酶，降解Ⅰ型膠原。組織蛋白酶K基因滅活突變株（CTSK）的模型小鼠中功能不全的破骨細胞數(shù)增加，骨吸收改變。雖然成骨細胞數(shù)不受影響，代表其功能的骨骼參數(shù)，如礦物質沉積率上升，骨質含量增加［18，19］。目前已經(jīng)開發(fā)的組織蛋白酶K抑制劑有odanacatib，balicatib，relacatib，他們減少骨骼重塑，口服生物利用度良好，提高腰椎及臀部的BMD，但骨骼外也有組織蛋白酶K表達，如上皮細胞、纖維母細胞，因而可導致骨骼外的不良事件［18，19］。

3.5 Src激酶抑制劑 Src激酶是非受體酪氨酸激酶，屬于Src蛋白激酶家族。Src在維持破骨細胞的存活及活性方面起作用。Saracatinib是新的可口服的Src激酶競爭性抑制劑，在離體試驗可抑制骨吸收，但其有效性及安全性尚需進一步臨床試驗證實［20］。

4 主要促進骨質合成代謝類藥物

4.1 動物實驗及臨床數(shù)據(jù)表明甲狀旁腺激素對骨骼具有合成效應 Teriparatide（特立帕肽），甲狀旁腺激素N末端1－34重組片段可減少脊柱骨折及非脊柱部位骨折的風險，提高BMD，改善骨骼微觀結構。其84個氨基酸的完整分子卻只能降低脊柱骨折的風險［21］。

4.2 促進骨骼Wnt信號傳導類藥物 Wnt信號傳導通道的激活可以誘導成骨細胞的分化，Wnt協(xié)同受體功能缺失的突變株可引起嚴重的骨質丟失，而再獲功能的突變株，骨質增加。在骨骼細胞中，Wnt誘導成骨作用及骨形成，抑制破骨過程及骨吸收，故Wnt信號傳導通道是開發(fā)新的合成代謝治療藥物的合適靶點。細胞外拮抗劑與Wnt本身結合以及通過阻止Wnt與其受體或協(xié)同受體的結合可調節(jié)Wnt活性。通過滅活殼硬蛋白可安全有效地促進Wnt信號傳導，增強骨骼合成代謝。人殼硬蛋白單克隆抗體可促進Wnt信號傳導，使嚙齒類動物及靈長類（非人類）骨質增加。Ⅰ期臨床試驗表明使用殼硬蛋白抗體1次可以提高BMD及骨形成生化標志，作用持續(xù)3個月［22］。但Wnt信號傳導通道的激活是否可誘發(fā)惡性腫瘤，目前尚有爭議，或許可短期使用這類制劑以快速提升骨質，隨后再用抗骨質吸收藥物維持療效［23］。

4.3 調節(jié)活化素的信號傳導 活化素屬于骨形態(tài)蛋白（BMP）／轉化生長因子B超家族多肽的成員。在骨骼中，活化素促進破骨細胞形成及骨吸收，其對骨形成的作用不太肯定，既有刺激骨形成作用又有抑制骨形成的作用。有四種活化素受體，兩種Ⅰ型受體［ActRⅠA或稱為活化素受體樣激酶（ALK）－3及ActRⅠB或稱為ALK－6］及兩種Ⅱ型受體（ActRⅡA及ActRⅡB）?；罨夭粫せ頑MP信號傳導，但BMP－3，一種骨形成的抑制劑，可以與活化素受體結合?？扇苄曰罨丌蛐褪荏w可融合到IgGFc減輕去勢小鼠的骨吸收，促進正常未去勢動物的骨形成。其合成代謝效應的機制未明。很可能在特定環(huán)境下活化素對骨形成有抑制作用而可溶性受體與BMP－3結合引起合成代謝反應。1周用2次可溶性ActⅡ受體可增加獼猴骨質及骨骼強度，該可溶性受體在獼猴體內的半衰期是7～9d。人類Ⅰ期臨床試驗表明其可增加骨形成的指標，且能很好耐受［24］。

5 促進骨形成并抑制骨吸收的藥物

雷奈酸鍶提高成骨細胞前提的復制和膠原的合成，同時通過減少破骨細胞的分化和吸收活性，減少骨重吸收，故增加骨小梁的質量、數(shù)量和厚度，從而改善了骨強度。Ⅲ期臨床試驗中，雷奈酸鍶使骨形成的生化指標上升，骨吸收的生化指標降低。雷奈酸鍶主要用于治療和預防絕經(jīng)后婦女的骨質疏松，有臨床研究歷經(jīng)4年觀察到絕經(jīng)后婦女長期服用雷奈酸鍶2g／d，可以預防骨質丟失，增加骨強度，減少脊柱及非脊柱部位骨折，是有效的OP長期治療方法。主要不良反應為頭痛、惡心、腹瀉、稀便、皮炎、濕疹等［25］。

6 前景與展望

OP是一種慢性進行性疾病，往往需要長期服藥治療，因而其藥效、用藥安全性均極其重要?，F(xiàn)存的防治OP的藥物種類繁多，均有一定的不良事件。目前針對OP的分子生物學研究取得很大進展，在與OP相關的242個基因中，7個優(yōu)勢基因（CTNNB1、IL1B、IL6、JUN、RUNX2、SPP1、TGFB1）已被鎖定，另外10個基因（BMP2、BMP7、COL1A1、ICAM1、IGF1、IL10、MMP9、NFKB1、TNFSF11）在OP發(fā)病機制中的作用也不容忽視［26］。隨著OP生物學機制研究的不斷深入及OP相關基因研究的不斷完善，在不遠的將來有可能出現(xiàn)療效肯定、安全性好、使用方便的新一代抗OP藥物。

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