大劑量靜注蛇毒血凝酶注射液致深靜脈血栓1例

張 鵬，李 靜，左 燕(陜西省人民醫(yī)院藥劑科，西安 710068)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是一種高發(fā)病率的疾病，治療若不及時可致殘或導致部分機體功能喪失，嚴重者血栓脫落可形成肺栓塞危及生命。筆者報道1例結腸鏡術后大劑量靜注蛇毒血凝酶致深靜脈血栓病歷。

1 臨床資料

患者，女，68歲，于2011年10月31日以“便血2周”主訴入院、以求行內鏡下腸息肉治療。2周前出現大便帶血，量少，在外院給予止血治療，癥狀好轉，結腸鏡檢查顯示“結腸多發(fā)息肉”，病理診斷為橫結腸炎性息肉。既往史：3周前頭顱MRI確診“腔隙性腦梗死”于外院住院治療，有“心臟病”病史7 年，“高血壓病”病史6 年；曾行“甲狀腺次全切術”及“右肺上葉切除術”，有輸血史；對青霉素、鏈霉素、慶大霉素有過敏史，無食物過敏史。

查體：體溫正常，脈搏70 次·min-1，血壓130/70 mmHg，全身皮膚、黏膜無黃染、無皮疹及出血點，皮溫正常。全身淺表淋巴結未及腫大，雙側瞳孔等大等圓，光反射正常，伸舌無偏斜。雙肺呼吸音清，心尖搏動正常，心率70 次·min-1，律齊，各瓣膜聽診正常，未聞及病理性雜音。四肢正常無畸形，無下肢靜脈曲張、杵狀指。血常規(guī)、心電圖、生化及肝功結果均正常。凝血項目：凝血酶原時間測定(PT)10.3 s，凝血酶原時間比值(PTR)0.86，國際標準化比值(INR)0.85，活化部分凝血活酶時間測定(APTT)略縮短，為25.0 s。

11月1日下午，清潔灌腸后行腸鏡下結腸息肉治療術，手術順利，安返病房，囑禁飲食24 h，并給予依諾沙星注射液0.2 g靜脈滴注抗感染、水溶性維生素注射劑(含維生素B1、B2、B6、B12、煙酰胺、泛酸等)1 g+脂溶性維生素注射液4 mL+多種微量元素注射液4 mL以及維生素C、維生素B6、氯化鉀注射液適量加入50 g·L-1葡萄糖注射液后靜脈滴注，進行營養(yǎng)支持。以上藥物治療執(zhí)行醫(yī)囑至11月7日患者出院。術后，靜脈注射蛇毒血凝酶注射液1 U預防術后出血，間隔8 h 1次；該醫(yī)囑停止于11月4日。

在住院治療過程中，患者出現下列狀況：11月2日晚因埋置留置針處的靜脈血管紅腫、發(fā)熱、疼痛無法忍受，告知護士將其去除；晚20時左右，出現腹痛發(fā)熱，體溫最高39 ℃。急查:血尿淀粉酶未見異常，白細胞16.18×109·L-1，中性粒細胞88%，再次囑禁飲食。抑酸、解痙、抗感染處理后緩解。11月3日，在靜脈滴注正常滴速情況下，發(fā)現滴速較慢且出現輸液針頭堵塞現象1次，患者晚上自訴雙腳發(fā)麻；11月6日，停止使用蛇毒血凝酶2 d后，滴注過程發(fā)生液體外滲、皮膚鼓包數次，未輸完當日液體。11月7日，未進行靜滴。出院后，發(fā)現住院靜脈滴注所選擇血管發(fā)青、發(fā)硬、伴有大片瘀青，有疼痛不適感。在外院以注射形成的栓塞性靜脈炎治療半年無效(治療不詳)，病情仍進展?；颊咦杂X半年來手背血管變細、對熱不敏感、容易發(fā)熱且出汗減少，有頭昏、頭暈、頭痛、舌麻、臉麻癥狀，手臂、腿上血管麻痛感可影響夜間睡眠。上下肢均可捫及靜脈血管下的硬結、條索，有觸痛感，且左下臂出現脈絡狀色素沉著。B超檢查確診為淺靜脈閉鎖及深靜脈血栓形成。

2 討論

靜脈血栓(VTE)的成因與靜脈血流遲緩、血液高凝狀態(tài)及血管內膜損傷這3個因素關系密切。最新的研究還表明，VTE形成過程中還常伴有血液中白細胞計數(WBC)、中性粒細胞(NE)等炎性指標較正常參考范圍升高[1]。

本例患者為老年女性，3周前曾發(fā)“腔隙性腦梗死”，凝血指標處于正常值下限，其中APTT異常，有血液高凝跡象；術后臥床，運動少，故血流遲緩；術后擔心腸穿孔禁飲食，喝水少，血容量減少也會使血流及血凝狀態(tài)更加惡化；加之患者過敏體質，又因留置針引發(fā)靜脈炎損傷血管內膜，且術后第2 天高熱，并伴隨白細胞計數和中性粒細胞比例升高。即其靜脈血栓形成的四重因素全部具備。

蛇毒血凝酶注射液的使用是靜脈血栓形成的獨立因素，患者作為老年、曾患有血栓病史的特殊人群，依照說明書屬于禁忌范疇，應慎重對待。

蛇毒血凝酶注射液是從蝰蛇科蛇毒中分離純化得到的，主要含巴曲酶及磷脂依賴性凝血因子Ⅹ激活物。作為凝血激酶凝血因子Ⅹ激活物在止血過程中發(fā)揮著極其重要的作用，其含量雖少但是通過機體的級聯反應使其凝血作用強大，并有促進和鞏固巴曲酶止血的效應。它可在血管的破損處引導和催化凝血酶的生成，即引導Ⅹa 因子的生成并使其高效激活凝血酶原。激活ⅩⅢ因子使纖維蛋白Ⅱ多聚體變成穩(wěn)定的纖維蛋白，促進血小板聚集，使凝血速度加快約2萬倍[2-3]。對于靜脈炎引起的有損傷的血管，凝血因子Ⅹ激活物會在此靶點發(fā)揮其級聯凝血作用從而導致血栓形成。凝血因子Ⅹ激活物量雖小，但其致血栓形成的危險度要遠高于巴曲酶。

蛇毒血凝酶說明書用法用量項下規(guī)定其可以“靜注、肌肉或皮下注射，也可局部用藥”，但是“靜注”方式僅用于“術前、緊急出血及咯血”，術后應采用“肌注”方式，每天1 U，使用3 d。本例患者，采用“靜注”1 U蛇毒血凝酶注射液，間隔8 h 1次，日劑量高達3 U，為正常劑量的3倍。靜注后的血凝酶注射液中的凝血因子Ⅹ激活物會直接作用于靜脈血管破損處發(fā)生凝血反應，巴曲酶形成相對穩(wěn)定但可溶的纖維蛋白單體，同時又增強了該凝血作用，故“靜注”的血管內膜損傷的靜脈血管形成血栓的風險要較“肌注”高。蛇毒血凝酶注射液藥動學特點是作用快、持續(xù)時間長，給藥5～30 min即可產生作用，持續(xù)時間達到48～72 h，代謝產物經腎臟排泄，3～4 d方可全部清除，老年患者因腎功下降清除更慢?；颊呓涍B續(xù)數日多次的靜脈穿刺給藥及大劑量、高濃度藥物在靜脈血管破損處的持續(xù)作用與刺激，首先形成淺靜脈血栓，加之自身多重靜脈血栓易患因素影響，逐步由近及遠、由上肢到下肢發(fā)展為淺靜脈閉鎖，最后導致深靜脈血栓形成。

需要明確的是，蛇毒血凝酶注射液雖含有巴曲酶，但禁用于“腔隙性腦梗死”這類有血栓病史的患者。文獻報道，巴曲酶有降纖、增加纖溶系統(tǒng)活性、抑制血栓形成的作用，在腦梗死急性期用于降纖治療。但是此“巴曲酶”非蛇毒血凝酶注射液中“巴曲酶”。二者來源于同一種蛇毒，但相對分子質量卻不相同，藥效結果亦完全相反，前者用于抗血栓，后者用于止血[4]。

參考文獻：

[1] 劉芳芳，翟振國，楊援華，等. 血液中炎癥相關指標的動態(tài)變化及其與靜脈血栓栓塞癥的相關性[J].中華醫(yī)學雜志，2013，93(24):1860-1863.

[2] 傅宏義，周磊.蛇毒類凝血酶的研究進展[J].中國藥學雜志，2008，43(4):245-247.

[3] 金有豫. 注射用血凝酶及其止血作用機制[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2012，12(6):488-490.

[4] 鄭穎，沈居仁，范泉水.蛇毒血凝酶的比較[J].蛇志，2008，20(3):218-219.