巴曲酶治療全頻下降型突發(fā)性耳聾的療效觀察及與凝血功能的相關(guān)性分析

孟德靜，李艮平，吳曉平，陳煒，錢宇，陳繼川

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，重慶 400042)

突發(fā)性耳聾是耳鼻咽喉科常見急癥，它的定義為3 d內(nèi)原因不明的、突然發(fā)生的感音神經(jīng)性聽力下降，至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽力下降≥20 dBHL[1]。突發(fā)性耳聾常伴有耳鳴、耳悶塞感、眩暈等癥狀[2]。根據(jù)聽力損失累及的頻率及程度，突發(fā)性耳聾分為低頻下降型、高頻下降型、平坦下降型和全聾型(含極重度聾)，將平坦下降型和全聾型統(tǒng)稱為全頻下降型突發(fā)性耳聾[1]。全頻型突發(fā)性耳聾主要與內(nèi)耳血管功能障礙有關(guān)，巴曲酶可通過(guò)溶解纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、降低血液黏度、增加血液流動(dòng)性、擴(kuò)張外周血管等機(jī)制增加有效灌注量，改善局部缺氧狀態(tài)[3]。本研究通過(guò)回顧性分析，探討巴曲酶治療全頻型突發(fā)性耳聾的臨床治療效果，并探究巴曲酶治療效果與凝血功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月—2021年2月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院耳鼻咽喉科住院治療的全頻下降型突發(fā)性耳聾患者48例作為研究對(duì)象。所有患者均進(jìn)行耳科常規(guī)及全身相關(guān)檢查，包括純音測(cè)聽、聽性腦干反應(yīng)、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射、聲導(dǎo)抗、內(nèi)聽道MRI、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功、電解質(zhì)等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡19～70歲，性別不限；②單側(cè)或雙側(cè)突發(fā)的全頻聽力下降；③發(fā)病14 d內(nèi)，未經(jīng)過(guò)相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有糖皮質(zhì)激素、巴曲酶等藥物使用禁忌證；②其他病變引起耳聾者；③妊娠期或哺乳期婦女、血液病、惡性腫瘤、肝臟疾病等全身情況較差者；④伴有精神疾病不能配合完成本研究者。48例患者基本信息詳見表1。

表1 兩組患者基本資料

1.2 方法

患者均采用常規(guī)治療：注射用地塞米松磷酸鈉，10 mg，靜脈滴注，1次/d，應(yīng)用1～7 d；胞磷膽堿鈉片，0.2 g，口服，3次/d；巴曲酶注射液(首次使用10 BU緩慢滴注，加入0.9%的生理鹽水250 mL靜脈滴注1 h以上，隔天1次，維持量5 BU，應(yīng)用4～5次，每次用藥前檢測(cè)FIB含量，若低于1 g/L則停藥，直至FIB≥1.0 g/L，否則繼續(xù)用藥。10～14 d為1個(gè)療程。根據(jù)患者對(duì)巴曲酶的反應(yīng)不同將其分為兩組[4]，巴曲酶首次注射后FIB≤1.0 g/L及以下為巴曲酶敏感組，巴曲酶首次注射后FIB﹥1.0 g/L為巴曲酶非敏感組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采集患者治療前及第1次輸注巴曲酶后48 h空腹靜脈血，檢測(cè)患者凝血功能包括活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)及FIB的變化、治療前后純音聽閾。

療效評(píng)價(jià)：患者接受治療后聽力恢復(fù)正常，或達(dá)到健耳水平為治愈；受損聽力提高30 dB為顯效；受損聽力提高15～30 dB為有效；受損聽力提高低于15 dB為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療效果分析

48例患者中治愈4例，顯效15例，有效17例，無(wú)效12例，總有效率為75.0%，其中平坦型總有效率為72.4%，全聾型總有效率為78.9%，全聾型與平坦型有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。敏感組有效率為85.7%，非敏感組有效率為60.0%，敏感組有效率高于非敏感組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 兩組患者臨床治療效果比較 (例，%)

2.2 治療前后兩組凝血功能比較

敏感組患者治療后與治療前相比FIB、APTT下降,TT、PT升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非敏感組患者治療后較治療前FIB降低，TT升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非敏感組APTT、PT治療后與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，敏感組FIB低于非敏感組，TT、PT高于非敏感組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，APTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 治療前后兩組凝血功能比較

3 討論

由于人們生活節(jié)奏加快、生活方式改變等因素導(dǎo)致情緒心理壓力過(guò)大致使突發(fā)性耳聾的發(fā)病率越來(lái)越高。該病起病急、病程短，部分患者伴有焦慮、耳鳴、失眠等癥狀，如不及時(shí)治療可能導(dǎo)致部分患者預(yù)后不佳，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。突聾的發(fā)病機(jī)制不明，目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為內(nèi)耳血管痙攣、血管栓塞或血栓形成、血管紋功能障礙、膜迷路積水及毛細(xì)胞損傷等[1]。平坦下降型突聾的發(fā)病機(jī)制為內(nèi)耳血管痙攣、血管紋功能障礙，其預(yù)后較好。全聾型突發(fā)性耳聾的主要發(fā)病機(jī)制為內(nèi)耳血管栓塞或血栓形成，其預(yù)后較差[5-6]。越來(lái)越多研究指出FIB升高與突聾的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，升高的FIB會(huì)增加血液黏稠度，同時(shí)降低內(nèi)皮的完整性，降纖藥物治療突聾療效顯著[7-8]。巴曲酶為蛇毒毒液提取物，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。主要作用于纖維蛋白分子，分解FIB、降低外周血管阻力，還可溶解內(nèi)耳微小血栓，改善內(nèi)耳缺血缺氧狀態(tài)；巴曲酶有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，可改善缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，從而可以改善預(yù)后[3]。此外巴曲酶不會(huì)活化凝血因子XIII，可以減少治療過(guò)程中存在的危險(xiǎn)因素[9]。有研究發(fā)現(xiàn)巴曲酶聯(lián)合常規(guī)治療能有效改善突發(fā)性耳聾患者、尤其是高頻下降型及全聾患者聽力水平[10]。本研究發(fā)現(xiàn)48例患者使用巴曲酶治療總有效率為75.0%，其中平坦型總有效率為72.4%，全聾型總有效率為78.9%。臨床使用巴曲酶治療全聾型及平坦型突發(fā)性耳聾可取得較高的有效率。在臨床使用巴曲酶的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，患者大致可分為兩種，即敏感型及非敏感型，并且與患者的預(yù)后密切相關(guān)[11]。白鷺等[4]研究發(fā)現(xiàn)全聾型突發(fā)性耳聾患者治療過(guò)程中FIB的變化與療效密切相關(guān)。方璇等[12]研究發(fā)現(xiàn)患者預(yù)后與FIB水平關(guān)系密切，當(dāng)患者FIB波動(dòng)在0.7～0.9 g/L時(shí)效果最好。本研究根據(jù)患者對(duì)巴曲酶的反應(yīng)分為兩組，巴曲酶敏感組為使用巴曲酶首次注射后FIB≤1.0 g/L及以下患者，巴曲酶非敏感組為使用巴曲酶首次注射后FIB﹥1.0 g/L患者。敏感組患者臨床有效率高于非敏感組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，本研究發(fā)現(xiàn)巴曲酶敏感性即FIB的變化與全頻型突發(fā)性耳聾的臨床有效率密切相關(guān)，與以上研究相符。

已有大量研究證實(shí)[13-14]，巴曲酶可改善凝血功能，使FIB降低、活化部分APTT、TT及PT升高。APTT是內(nèi)源性凝血因子缺乏與否的最可靠的篩選試驗(yàn)，PT主要可反映外源性凝血系統(tǒng)功能，是凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶使血漿凝固所需的時(shí)間。本研究通過(guò)回顧性分析，比較巴曲酶治療全頻型突發(fā)性耳聾對(duì)凝血功能的影響，巴曲酶治療后FIB下降，TT、PT升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與以上研究相似，但是本研究發(fā)現(xiàn)巴曲酶治療后APTT降低，這可能與巴曲酶注射后48 h，隨著藥效慢慢消失，內(nèi)源性凝血功能增強(qiáng)，同時(shí)機(jī)體的自我保護(hù)作用，對(duì)抗出血帶來(lái)的副作用有關(guān)。以往有研究報(bào)道巴曲酶敏感性與FIB的相關(guān)性，但是巴曲酶敏感性與APTT、PT、TT的相關(guān)性未見報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)巴曲酶敏感組治療前后比較FIB、APTT降低，TT、PT升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而非敏感組治療前后比較FIB降低、TT升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但是APTT、PT與治療前相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感組與非敏感組治療48 h后，兩組凝血功能比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB均降低，敏感組低于非敏感組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PT與TT均提高，敏感組高于非敏感組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)巴曲酶敏感性與臨床治療效果具有相關(guān)性，不僅與FIB相關(guān)，與PT及TT也密切相關(guān)，而與APTT相關(guān)性不大。但機(jī)體可能通過(guò)APTT內(nèi)源性凝血功能作用，對(duì)抗出血，減少抗凝給機(jī)體帶來(lái)的副作用。

綜上所述，巴曲酶敏感性與臨床治療效果具有相關(guān)性，與FIB、PT、TT密切相關(guān)，與APTT相關(guān)性不大，但機(jī)體可能通過(guò)APTT內(nèi)源性凝血功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。巴曲酶可增強(qiáng)抗凝血功能，促進(jìn)內(nèi)耳微循環(huán)，保持抗凝、纖溶和凝血功能在一定范圍內(nèi)平衡。全頻型突發(fā)性耳聾建議臨床上使用巴曲酶，其安全性良好，但是巴曲酶隨著血藥濃度的變化對(duì)凝血功能的影響還有待進(jìn)一步的研究。