肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究進展

黃國盛　廖燕　畢雷

【摘要】 呼吸窘迫綜合征是早產(chǎn)兒，尤其極低出生體重兒主要并發(fā)癥之一，肺表面活性物質(zhì)（PS）替代治療是目前主要治療方法。隨著臨床應用研究進展，給藥方式方法有不同的改進，給藥時間為生后1～12 h最好，PS替代治療劑量為200 mg/kg效果最佳。

【關(guān)鍵詞】 肺表面活性物質(zhì)； 呼吸窘迫綜合征； 臨床應用； 早產(chǎn)兒

早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）又稱早產(chǎn)兒肺透明膜病（HMD），是由于缺乏肺表面活性物質(zhì)（PS）所引起，主要表現(xiàn)為生后6～12 h內(nèi)出現(xiàn)進行性呼吸困難和呼吸衰竭，病理以出現(xiàn)嗜伊紅透明膜和肺不張為特征，是早產(chǎn)兒嚴重呼吸衰竭疾病的主要病因之一；是早產(chǎn)兒，尤其極低出生體重兒發(fā)病及死亡的主要原因[1]。未用PS替代治療之前極低出生體重兒的死亡率為40%～50%[2]。近30年來，隨著全國推廣應用PS替代治療NRDS大大降低了其發(fā)病率及死亡率，PS已成為NRDS治療的主要手段?，F(xiàn)對PS治療NRDS的臨床應用及相關(guān)的研究進展綜述如下。

1 給藥方式

肺表面活性物質(zhì)固爾蘇替代治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的給藥方式在國內(nèi)外有不同的報道，并取得了一定成功。

1.1 氣管導管滴入法 傳統(tǒng)方法是氣管插管后經(jīng)氣管導管吸凈氣道分泌物，用無菌5～10 mL注射器吸取經(jīng)暖箱或輻射臺復溫至37 ℃的PS，通過與注射器相連的棄針頭的一次性使用靜脈輸液針經(jīng)氣管快速滴入，PS分為4等分患兒分為平臥、左側(cè)、右側(cè)、平臥4體位滴入，每次滴入后用復蘇囊加壓給氧或者機械通氣2～3 min，以使PS在肺泡內(nèi)均勻分布，并維持血氧飽和度在正常范圍。也可置患兒于仰臥位，不改變體位，一次性快速注入全量PS，然后應用復蘇囊加壓給氧或連接呼吸機輔助通氣，6 h內(nèi)無明顯氣道阻塞不清理氣道。這種方法患兒為間斷供氧，影響血氧飽和度穩(wěn)定。隨著臨床應用及護理研究發(fā)展，不停止供氧及中斷通氣、氣管內(nèi)滴入PS的方法在臨床得到推廣應用。國內(nèi)多數(shù)學者報道[3-6]，用5 mL注射器抽取PS后連接5號頭皮針，在氣管導管近口1～2 cm處外側(cè)壁消毒后刺入，均勻緩慢滴入PS，同時用復蘇囊正壓供氧，正壓給氧和給藥同步進行，時間為20～30 min，滴入完P(guān)S后拔出針頭用膠布貼好穿刺處防導管漏氣。這種給藥方式對患兒血氧飽和度影響不大，同時避免患兒呼氣將藥物咳出，減少了藥物的浪費，避免操作造成感染。

1.2 經(jīng)電子支氣管鏡滴入法 隨著電子支氣管鏡技術(shù)的快速發(fā)展，支氣管鏡在新生兒重癥監(jiān)護中心的應用得到開展及發(fā)展[7]。電子支氣管鏡滴入法是利用電子支氣管鏡將藥物直接滴入支氣管內(nèi)，定位準確、給藥迅速、起效快。文獻[8]報道，對10位ARDS患兒通過支氣管鏡給予PS，患兒的血氧飽和度得到改善。目前電子支氣管鏡在市級醫(yī)院開展的仍較少，而且每做一次電子支氣管鏡檢查費用較高，電子支氣管鏡的管徑最小的為奧林巴司BF-XP260F外徑2.8 mm電子支氣管鏡，而早產(chǎn)兒，尤其極低出生體重兒氣管管徑更小，限制了其開展應用。

1.3 霧化吸入 是利用超聲的空化作用，使藥液變成霧狀顆粒后，通過吸入直接作用于呼吸道病灶的一種方法。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[6，9-10]：超聲霧化吸入PS在藥物分布方面的效果優(yōu)于氣道滴入法，霧化吸入PS能在較短時間內(nèi)改善肺換氣和彌散功能，促進氧合，改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥，減少上呼吸機時間。但氣霧劑易沉淀失效，并需很長時間才能給足治療劑量。另外，當肺部病變不均勻時，氣霧劑優(yōu)先分布于病變輕的肺葉，而病變重的肺葉內(nèi)分布極少，影響療效，同時臨床應用報道較少，不能有力支持其有效性及安全性。

2 給藥時間

NRDS屬于自限性疾病，給早產(chǎn)兒補充PS，使早產(chǎn)兒度過出生后前3 d，待肺逐漸成熟，合成PS增加，病情可恢復，但由于病情嚴重，多在24～48 h內(nèi)因嚴重肺不張及肺透明膜形成而死于呼吸衰竭[11]。PS替代治療NRDS的療效是肯定的，但何時給藥療效最佳，有不同的研究報道。對有RDS高發(fā)風險的早產(chǎn)兒出生30 min內(nèi)在產(chǎn)房預防性給予PS，能降低RDS的發(fā)生率和嚴重程度，減少氣漏發(fā)生，早產(chǎn)兒病死率可以降低3%～7%[12-13]。2010年《新生兒呼吸窘迫綜合征的管理-歐洲共識指南》[14]提出，患有NRDS或有高危險因素、胎齡26周以下、經(jīng)搶救復蘇后仍采用氣管插管的或其母親產(chǎn)前未進激素治療早產(chǎn)兒可預防性使用PS，最早可在出生后15 min內(nèi)開始，新生兒第一次呼吸前給藥效果最好。因此，PS預防性給藥指征為：（1）出生體重<1250 g或者胎齡<32周；（2）未接受產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療；（3）證實胎兒存在肺成熟度差或PS缺乏；（4）存在RDS發(fā)病的高危因素時，預防用藥可放寬指征；早期給藥是治療NRDS成功的關(guān)鍵，一旦出現(xiàn)呼吸困難、呻吟應立即給藥，不要等到X線出現(xiàn)典型NRDS的改變，應用PS可以降低早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)生率，減少上呼吸機時間，尤其對胎齡<32周的早產(chǎn)兒，應預防性用藥，減少NRDS發(fā)生。對極低及超低出生體重的早產(chǎn)兒肺透明膜病，生后2 h內(nèi)用藥效果更佳[15-16]。歐美國家報道出生1～12 h給藥效果明顯優(yōu)于出生24 h以后給藥者[17]，生后早期搶救性給藥對預防的影響優(yōu)于后期給藥，越早使用PS，越有可能避免使用呼吸機。但有報道出生12 h內(nèi)不同時間治療性給藥對NRDS的病死率沒有影響[18]。胎齡小于30周嚴重NRDS的早產(chǎn)兒PS使用后耗竭后晚期可重復使用PS，在短時間內(nèi)改善肺氧合，但長期預后仍不容樂觀[19-20]。

3 給藥劑量

PS替代治療NRDS適合劑量有不同的研究報道，傳統(tǒng)劑量為50～100 mg/kg，但隨著臨床實踐應用不斷發(fā)現(xiàn)，預防治療每次100 mg/kg，搶救劑量每次200 mg/kg，而且200 mg/kg比100 mg/kg更有效[21]。楊杰等[22]研究報道，首劑PS為150～200 mg/kg比首劑50～100 mg/kg可增加治療成功率，縮短呼吸機治療時間，特別是SIMV治療時間，縮短用氧時間，降低并發(fā)癥發(fā)生，提高患兒生存質(zhì)量；小劑量患兒需反復給藥，增加了肺部醫(yī)源性感染的機會。國外文獻[23]報道，PS劑量200 mg/kg比100 mg/kg，更能及時有效降低肺泡表面張力，使肺泡張開，進行有效的通氣及氧合，從而能在短時間內(nèi)降低呼吸機參數(shù)?！缎律鷥汉粑狡染C合征-歐洲共識指南2010版》[14]更明確了對中重度RDS的治療，首劑200 mg/kg優(yōu)于100 mg/kg，提高存活率效果更佳。因此，PS替代治療NRDS劑量為200 mg/kg，但由于PS價格較貴，其在臨床的廣泛應用受到限制。endprint

4 給藥次數(shù)

早年報道僅給藥1次，但療效不理想，現(xiàn)主張按需給藥。在給藥首劑PS后，如呼吸機參數(shù)茹吸入氧濃度（FiO2）大于0.5或者平均氣道壓（MAP）大于8 cm H2O，應重復給藥。根據(jù)國內(nèi)外病例總結(jié)經(jīng)驗，多數(shù)病例需要2～3次，最多可應用3～4次，間隔時間一般為10～12 h。

5 不良反應

用藥時有些患兒可能出現(xiàn)氣道一過性堵塞的表現(xiàn)，如青紫、心率減慢、血氧飽和度降低等，立即采用復蘇囊加壓給氧或接呼吸機進行機械通氣后癥狀消失；另外用藥時改變體位有利于藥液在肺內(nèi)均勻分布，牽拉頸部，刺激迷走神經(jīng)，可導致心率減慢或者心跳驟停。有學者認為應用肺表面活性物質(zhì)之后出現(xiàn)肺血流改變與動脈導管開放、腦血流改變與腦室內(nèi)出血，尤其在極低及超低出生體重兒，以及氣漏、繼發(fā)肺部感染等增加[24]；應用PS后使肺膨脹，肺血管阻力下降，肺血流增加，有可能造成肺間質(zhì)和肺泡水腫，此時，可伴有PDA和左向右分流增加；應用PS后由于肺內(nèi)血流增加，可出現(xiàn)一過性腦血流減少和體循環(huán)血壓下降，隨著血氧水平的提高，腦血流波動可能超過正常水平，若腦血流波動過大或血壓變化過大，可引起腦室內(nèi)出血。但更多的研究顯示，表面活性物質(zhì)治療期間，可有一過性低血壓和心動過緩，隨訪存活者中，沒有任何額外的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，沒有嚴重ROP的增多。PS治療NRDS是安全有效的[25-26]。

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（收稿日期：2013-09-18） （本文編輯：歐麗）endprint