遺傳性心律失常的基因檢測(cè)

浦介麟 綜述

(國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京 100037)

基因檢測(cè)推薦原則參照AHA/ACC/ESC 指南標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ類(推薦)為已發(fā)現(xiàn)家族性心律失常先證者基因突變，且基因檢測(cè)結(jié)果能影響其治療策略、預(yù)防措施及生活方式的選擇;Ⅱa 類推薦(可能有益)為基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)治療或預(yù)防措施選擇無影響，但對(duì)于生育咨詢有益或患者要求了解自身遺傳基因狀況;Ⅱb 類推薦(可以考慮)為基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)治療或預(yù)防措施選擇無意義，或者檢測(cè)基因的范圍太廣而難以獲得陽性結(jié)果;Ⅲ類推薦(不推薦)指基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)可疑遺傳性心律失常的診斷與評(píng)估不能提供任何益處甚至可能有害。所有推薦為C 級(jí)證據(jù)。

1 長(zhǎng)QT 綜合征

長(zhǎng)QT 綜合征(LQTS)患者心臟結(jié)構(gòu)正常，表現(xiàn)為QT 間期延長(zhǎng)和T 波異常，心律失常發(fā)作時(shí)多呈典型的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP)，易發(fā)暈厥和猝死。多數(shù)LQTS 先證者靜息12 導(dǎo)聯(lián)心電圖有QT 間期延長(zhǎng)，但也有10%～40%的患者靜息時(shí)QT 間期正常，稱之為“QT 間期正常”或“隱匿型”LQTS。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、兒茶酚胺激發(fā)試驗(yàn)以及動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)有助于提高診斷的敏感性。LQTS 的患病率約為1/2 500，來自于白種人嬰兒心電圖篩查的結(jié)果表明，以QTc 異常為診斷標(biāo)準(zhǔn)的LQTS 發(fā)病率約為1/2 000，不包括相當(dāng)數(shù)量的“隱匿的陽性突變攜帶者”。不予治療的有癥狀患者10 年病死率可達(dá)50%［3］。目前已發(fā)現(xiàn)LQTS 15種亞型和13 個(gè)致病基因［4-9］。其中KCNQ1(LQT1)、KCNH2 (LQT2)及SCN5A(LQT3)為常見的致病基因，約占遺傳性LQTS 基因確診患者的92%。KCNQ1(KCNE1、LQT5)和KCNH2(KCNE2、LQT6)的輔助性β-亞基上的突變非常少見。Jervell-Lange-Nielsen 綜合征是由來自父母雙方相同(純合子)或不同(復(fù)合雜合子)的KCNQ1 基因上的突變導(dǎo)致的一種隱性方式遺傳的LQTS，臨床上伴有耳聾。KCNJ2(Kir2.1，LQT7)突變會(huì)導(dǎo)致累及神經(jīng)肌肉骨骼并伴隨QT 延長(zhǎng)的Andersen-Tawil 綜合征。其他的LQTS 基因型(LQT4和LQT8～15)僅在很少家庭或單個(gè)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)。所以，LQTS 基因檢測(cè)只涉及LQT1～3型。如果在先證者中發(fā)現(xiàn)了致病基因突變位點(diǎn)，所有一級(jí)親屬(父母、兄弟姊妹、子女)應(yīng)進(jìn)行特定基因突變檢測(cè)，如果基因檢測(cè)、病史以及12 導(dǎo)聯(lián)心電圖均為陰性，可排外LQTS。10%～20%藥物誘發(fā)的LQTS 患者也存在基因突變，而這種突變?cè)?%的對(duì)照組中也存在，即所謂的“意義不明的變異”。目前認(rèn)為，藥物誘發(fā)TdP 的先證者應(yīng)考慮LQTS 基因檢測(cè)。

LQTS 基因檢測(cè)只有在專家高度懷疑時(shí)才進(jìn)行，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的多形性室性心動(dòng)過速或室性早搏還要與兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速(CPVT)或Andersen-Tawil 綜合征相鑒別。因此，對(duì)那些排除了電解質(zhì)紊亂、藥物因素、心臟肥大、傳導(dǎo)阻滯、糖尿病等因素后，心電圖上明確診斷QT 延長(zhǎng)者(青春期前的孩子QTc≥0.48 s 或成人QTc≥0.50 s)，即使無癥狀，也建議進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)那些12 導(dǎo)聯(lián)心電圖上(不是24 h QTc最大值)QTc≥0.46 s 的青少年或者QTc≥0.48 s 的成人可考慮進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)2～4 周嬰兒QTc≥0.47 s者基因檢測(cè)的陽性率也可達(dá)50%。

LQT1～3型中存在特定的基因型-表型關(guān)系，掌握基因型特異的心電圖特征、觸發(fā)因素、自然病史以及藥物治療反應(yīng)臨床意義很大。與LQT1～2 相比，LQT3病人有更高的病死率。對(duì)LQT1 和LQT2 而言，突變發(fā)生在通道蛋白上的某些特定位置與QTc ＞0.50 s 一樣，也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。β受體阻滯劑是多數(shù)LQTS患者的一線治療，β受體阻滯劑對(duì)LQT1 最有效，對(duì)LQT2 中等有效，而對(duì)于LQT3，普萘洛爾加上美西律或氟卡胺或雷諾嗪可能是首選。只要患者無活動(dòng)性哮喘等禁忌證，應(yīng)使用β 受體阻滯劑，包括對(duì)于基因診斷陽性但QTc 間期正常的患者;對(duì)于哮喘患者應(yīng)優(yōu)先考慮心臟選擇性β 受體阻滯劑。在進(jìn)行β受體阻滯劑治療時(shí)，應(yīng)首選普萘洛爾，對(duì)于不能耐受或不能堅(jiān)持每日多次服藥者，可考慮長(zhǎng)效制劑，如納多洛爾、美托洛爾緩釋片、卡維地洛、阿爾馬爾等，值得注意的是應(yīng)避免使用美托洛爾普通片劑。治療決策不能單純基于基因突變，尤其是給一個(gè)無癥狀的LQT3 患者安裝植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的決定必須考慮包括基因型之外的危險(xiǎn)因素。

LQT 基因檢測(cè)建議:(1)以下情況推薦進(jìn)行LQT1～3(KCNQ1、KCNH2、SCN5A)的基因檢測(cè):基于病史、家族史及心電圖表型(靜息12 導(dǎo)聯(lián)心電圖和/或運(yùn)動(dòng)或兒茶酚胺應(yīng)激試驗(yàn))專家高度懷疑LQTS 的患者;無癥狀的特發(fā)性QT 間期延長(zhǎng)者(其中青春前期QTc ＞0.48 s 或成人QTc ＞0.50 s，排除繼發(fā)性QT 間期延長(zhǎng)因素，如電解質(zhì)異常、藥物因素、心肌肥厚、束支傳導(dǎo)阻滯等)(Ⅰ類推薦)。(2)以下情況可考慮進(jìn)行LQT1～3 基因檢測(cè):無癥狀特發(fā)性QT 間期延長(zhǎng)者，其中青春前期QTc ＞0.46 s，成人QTc ＞0.48 s(Ⅱb 類推薦)。(3)已在先證者發(fā)現(xiàn)LQTS 致病基因突變者，推薦其家族成員及相關(guān)親屬進(jìn)行該特定突變的檢測(cè)(Ⅰ類推薦)。(4)對(duì)藥物誘發(fā)TdP 的先證者應(yīng)考慮行基因檢測(cè)(Ⅱb 類推薦)。(5)如果LQT1～3 突變檢測(cè)陰性，但有QTc 間期延長(zhǎng)，應(yīng)考慮基因再評(píng)價(jià)，包括重復(fù)基因檢測(cè)或進(jìn)行其他更多致病基因檢測(cè)(Ⅱb類推薦)。

2 CPVT

CPVT 常伴有暈厥、心跳驟停和心臟性猝死(SCD)，好發(fā)于年輕人，是心臟結(jié)構(gòu)正常而對(duì)兒茶酚胺敏感的遺傳性疾病。運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激誘發(fā)室性心律失常為CPVT 的最典型特征，通?；颊哽o息心電圖正常，運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)可誘發(fā)出典型雙向或多形性室性心動(dòng)過速。然而，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的單個(gè)室性期前收縮(PVCs)或PVCs 二聯(lián)律也可以為CPVT 的唯一表現(xiàn)。少數(shù)個(gè)體還表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激下發(fā)作心室顫動(dòng)。Holter監(jiān)測(cè)對(duì)診斷兒茶酚胺相關(guān)心律失常有重要價(jià)值。CPVT 也常存在運(yùn)動(dòng)或情感應(yīng)激誘發(fā)室上性心律失常，表現(xiàn)為單個(gè)房性早搏，連發(fā)的室上性心動(dòng)過速以及心房顫動(dòng)。應(yīng)注意LQTS、Brugada 綜合征(BrS)及肥厚型心肌病也常合并室上性心律失常。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道CPVT 發(fā)病率達(dá)1/10 000，發(fā)病年齡平均為8歲，一部分人首次暈厥發(fā)作可以到成年出現(xiàn)。大約30%的CPVT 患者10歲前發(fā)病，60%的患者40歲以前至少有1 次暈厥事件發(fā)作［10］。應(yīng)注意某些新生兒猝死綜合征(SIDS)也與RYR2 突變有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)2 個(gè)與CPVT 有關(guān)的致病基因，分別為常染色體顯性遺傳、編碼心臟蘭尼堿受體2型的RYR2 基因(稱為CPVT1型)和常染色體隱性遺傳，及編碼心臟肌貯鈣蛋白的CASQ2 基因(稱為CPVT2型)［10-11］。在檢測(cè)中只有60%的患者陽性，大多數(shù)為RYR2 突變，CASQ2 突變只占3%～5%。說明可能存在其他能引起CPVT 的基因。近期發(fā)現(xiàn)攜帶KCNJ2 基因突變的患者臨床可表現(xiàn)為兒茶酚胺介導(dǎo)的bVT;攜帶Ank2 基因突變的患者也可以有bVT 的臨床表現(xiàn);另有發(fā)現(xiàn)CPVT 可能與TRDN 基因突變有關(guān)，它編碼triadin 蛋白。

目前尚無CPVT 基因型相關(guān)的危險(xiǎn)分層?；驒z測(cè)陽性和陰性先證者的治療無差別，但對(duì)家族成員的處理具有重要價(jià)值。鑒于猝死可能是CPVT 的首發(fā)癥狀，對(duì)CPVT 先證者的其他所有家庭成員早期進(jìn)行CPVT 相關(guān)基因檢測(cè)，有助于對(duì)他們?cè)诔霈F(xiàn)癥狀前進(jìn)行診斷、合理的遺傳咨詢以及開始β 受體阻滯劑治療。另外，因?yàn)镃PVT 發(fā)病年齡小而且與部分SIDS 發(fā)生有關(guān)，所以對(duì)先證者有CPVT 突變的其他家族成員，出生時(shí)應(yīng)進(jìn)行特定突變位點(diǎn)基因檢測(cè)，以便對(duì)基因檢測(cè)陽性的個(gè)體盡早行β 受體阻滯劑治療。

CPVT 基因檢測(cè)建議:(1)CPVT1(RYR2)和CPVT2 (CASQ2)的基因檢測(cè)推薦:基于病史、家族史，以及運(yùn)動(dòng)或兒茶酚胺應(yīng)激誘發(fā)的心電圖陽性表型，具有CPVT 臨床證據(jù)的患者，都推薦進(jìn)行上述基因檢測(cè)(Ⅰ類推薦)。(2)家族成員及其他相關(guān)親屬行特定突變基因檢測(cè)(Ⅰ類推薦)。

3 BrS

BrS 特征性表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高，常伴有不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯，具有潛在惡性心律失常危險(xiǎn)和SCD 家族史的遺傳性疾病。BrS 好發(fā)于30～40歲男性，是年輕人猝死的主要原因。有臨床癥狀的BrS患病率在西方國(guó)家為1/10 000～1/5 000，在臺(tái)灣、菲律賓和日本可達(dá)0.5/1 000～1/1 000。此外，無癥狀Brugada 心電圖發(fā)生率在正常漢族人群為0.075%～1.82%。兒童時(shí)期很少出現(xiàn)BrS 表型。BrS 危險(xiǎn)分層基于相關(guān)臨床參數(shù)，尤其是癥狀指標(biāo)。有心跳驟停和暈厥史是惡性心臟事件再發(fā)的危險(xiǎn)因素。其他指標(biāo)如有創(chuàng)電生理檢查對(duì)危險(xiǎn)分層的價(jià)值，目前仍有爭(zhēng)議。BrS 高?；颊呓ㄗh植入心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器。有研究證實(shí)奎尼丁具有治療作用，尤其適用于低中危患者。

目前已發(fā)現(xiàn)12 個(gè)致病基因(SCN5A、GPD1L、CACNA1C、CACNB2b、SCN1b、KCNE3、SCN3B、KCNJ8、CACNA2D1、KCND3、MOG1、ABCC9)［12-17］?；蛐完栃訠rS 多為SCN5A 突變所致(＞75%)。在確診的BrS中，SCN5A 基因檢測(cè)陽性率約25%?；驒z測(cè)本身不能診斷BrS，有SCN5A 基因突變也不能作為危險(xiǎn)分層的標(biāo)志，但對(duì)可疑病例可以協(xié)助臨床診斷。家族成員特定基因突變檢測(cè)，對(duì)發(fā)現(xiàn)基因突變相關(guān)個(gè)體，進(jìn)行防治和隨訪管理起決定作用。

基因篩查結(jié)果不影響B(tài)rS 的治療。然而，攜帶SCN5A 突變的無癥狀個(gè)體應(yīng)預(yù)防或避免發(fā)熱，及時(shí)使用解熱藥物降溫，避免使用鈉通道阻滯劑。臨床診斷為BrS 的患者，無論基因檢測(cè)結(jié)果如何，均應(yīng)給予預(yù)防性治療。BrS 預(yù)后的判斷一般不參考遺傳檢測(cè)結(jié)果。

BrS 基因檢測(cè)建議:(1)推薦家族成員及其他相關(guān)親屬行特定突變檢測(cè)(Ⅰ類推薦)。(2)基于病史、家族史以及心電圖表現(xiàn)(靜息12 導(dǎo)聯(lián)心電圖和/或藥物激發(fā)實(shí)驗(yàn))，臨床懷疑BrS 的患者行SCN5A 基因檢測(cè)(Ⅱa 類推薦)。(3)不推薦孤立的2型或3型Brugada 心電圖個(gè)體進(jìn)行基因檢測(cè)(Ⅲ類推薦)。

4 進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病

孤立性進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病(CCD)不存在心臟以外的表型而且心臟結(jié)構(gòu)正常。心電圖表型包括房室傳導(dǎo)阻滯、心房靜止、竇房結(jié)功能不全、竇房阻滯以及BrS 特征，在單個(gè)患者或家族(包括有明確基因異常的家族)成員，上述特征可以單獨(dú)或合并存在。非孤立性CCD 常合并先天性心臟病(比如房間隔缺損、先天性房室傳導(dǎo)阻滯)［18］，心肌病或心臟以外的其他表型。目前無系統(tǒng)的有關(guān)CCD 發(fā)病年齡和疾病進(jìn)展的研究資料。CCD 早期通常無心電圖改變，隨年齡增長(zhǎng)，外顯率增加。

遺傳相關(guān)的CCD 呈家族常染色體顯性遺傳，隱性遺傳及散發(fā)病例少見。目前報(bào)道的與孤立性CCD 相關(guān)的SCN5A 突變有30 余個(gè)，其中僅與CCD 相關(guān)的突變有11 個(gè)，與BrS 重疊的突變有19 個(gè)，而SCN1B 上有兩個(gè)突變與CCD 有關(guān)。有報(bào)道瞬時(shí)感受器陽離子通道、M 亞家族成員4 Ca2+激活陽離子通道基因突變與進(jìn)行性CCD 有關(guān)。此外，25%遺傳性右束支傳導(dǎo)阻滯及10%遺傳性房室傳導(dǎo)阻滯與這些基因有關(guān)。因此，孤立性CCD 患者分層基因檢測(cè)應(yīng)包括SCN5A、SCN1B 和TRPM4 基因。另外發(fā)現(xiàn)心臟起搏通道基因HCN4 及鈉通道基因突變與特發(fā)性竇房結(jié)功能不良有關(guān)。由于非遺傳因素所致特發(fā)性竇房結(jié)功能不良更常見，因此，特發(fā)性竇房結(jié)功能不良基因檢測(cè)對(duì)散發(fā)病例需慎重考慮。

合并先天性心臟病如房間隔缺損的CCD，通常存在心臟轉(zhuǎn)錄因子(NKX2.5 或GATA4)基因突變。合并左室收縮功能不全和擴(kuò)張型心肌病的CCD(CCD 發(fā)生在前)與核纖層蛋白基因LMNA 突變(Lamin A 和Lamin C 基因)、合并結(jié)蛋白相關(guān)肌病與DES 基因突變、合并肌營(yíng)養(yǎng)不良與EMD 基因突變、骨骼肌及其他異常有關(guān)。基因突變相關(guān)表型的多樣性存在個(gè)體和年齡差別。由于存在心臟異常和非心臟的表型，因此對(duì)合并先天性心臟病或心肌病的CCD 進(jìn)行分層基因檢測(cè)意義不大。

遺傳相關(guān)CCD 呈常染色體顯性遺傳，隱性遺傳及散發(fā)病例少見。致病基因包括SCN5A、SCN1B、TRPM4和HCN4。對(duì)于心臟結(jié)構(gòu)正常的早發(fā)孤立性CCD，尤其是具有心臟傳導(dǎo)異常和起搏器植入家族史的個(gè)體，應(yīng)考慮上述4 個(gè)基因檢測(cè)。但無論是孤立性還是合并先天性心臟病的CCD，應(yīng)對(duì)一級(jí)親屬進(jìn)行仔細(xì)的臨床檢測(cè)與篩查。對(duì)于無癥狀突變攜帶者的家族成員，應(yīng)定期隨訪，記錄合并其他的臨床表型。避免使用減慢心臟傳導(dǎo)的藥物，對(duì)鈉通道突變個(gè)體應(yīng)及時(shí)治療和預(yù)防合并存在的危險(xiǎn)因素(如發(fā)熱)。由于基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)預(yù)后無直接影響，CCD 患者起搏器植入應(yīng)遵循有關(guān)指南，而不能依賴于基因檢測(cè)結(jié)果。

CCD 基因檢測(cè)建議:(1)Ⅰ類推薦:在先證者發(fā)現(xiàn)CCD 致病基因突變后，推薦在家族成員及其他相關(guān)親屬中檢測(cè)該突變。(2)Ⅱb 類推薦:對(duì)于孤立性CCD 或伴有先天性心臟病的CCD 患者，尤其CCD 患者存在陽性家族史時(shí)，可考慮基因檢測(cè)作為診斷性評(píng)價(jià)的一部分。

5 短QT 綜合征

短QT 綜合征(SQTS)表現(xiàn)為心電圖上非常短的QT 間期(男:QTc＜0.36 s;女:QTc＜0.365 s)，可伴有尖峰樣T 波(尤其在胸前導(dǎo)聯(lián))，易發(fā)心房顫動(dòng)和SCD且心臟結(jié)構(gòu)正常。SQTS 與SIDS 的發(fā)生有關(guān)。SQTS臨床表現(xiàn)可從無癥狀到心房顫動(dòng)、反復(fù)暈厥及SCD。SQTS 呈常染色體顯性遺傳。目前已發(fā)現(xiàn)7 個(gè)致病基因(KCNH2［19］、KCNQ1［20］、KCNJ2［21］、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1、SCN5A)。20%的SQTS 先證者由3 個(gè)“功能獲得”鉀通道基因突變所致，包括KCNH2(SQT1)［19］、KCNQ1(SQT2)［20］及KCNJ2(SQT3)［21］。短QT 間期可與Ⅰ型Brugada 心電圖并存，是CACNA1C或CACNB2b 基因突變所致。同一基因突變導(dǎo)致的SQTS 表型差別較大，提示SQTS 治療要個(gè)體化。對(duì)高度懷疑SQTS 患者的治療，不能受基因檢測(cè)結(jié)果影響。

SQTS 基因檢測(cè)建議:(1)基于病史、家族史以及心電圖表型，臨床高度懷疑SQTS 的患者，可考慮檢測(cè)KCNH2、KCNQ1 及KCNJ2 基因(Ⅱb 類推薦)。(2)推薦家族成員及其他相關(guān)親屬進(jìn)行特定突變位點(diǎn)檢測(cè)(Ⅰ類推薦)。

6 早復(fù)極綜合征的基因檢測(cè)

早復(fù)極綜合征的診斷目前認(rèn)為是不明原因心室顫動(dòng)/多形性室性心動(dòng)過速患者或SCD 尸檢陰性的患者，心電圖連續(xù)2 個(gè)或以上下壁和/或側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)J 點(diǎn)抬高≥1 mm;或者標(biāo)準(zhǔn)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖存在連續(xù)的2 個(gè)或2 個(gè)以上下壁和/或側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)J 點(diǎn)抬高≥2mm 的人群。目前認(rèn)為下壁或側(cè)壁有早復(fù)極的患者發(fā)生特發(fā)性心室顫動(dòng)的可能性大。超過70%有早復(fù)極心電圖改變者是男性。早復(fù)極心電圖改變多見于年輕有體力運(yùn)動(dòng)的人、運(yùn)動(dòng)員和非裔美國(guó)人。東南地區(qū)的亞洲人早復(fù)極發(fā)生率較高。早復(fù)極心電圖改變與高迷走神經(jīng)張力、低溫和高鈣血癥相關(guān)。心動(dòng)過緩、QRS 時(shí)程延長(zhǎng)、短QT 間期和左室肥厚也與早復(fù)極現(xiàn)象相關(guān)。BrS 和早復(fù)極綜合征的心電圖表現(xiàn)有重疊部分，因?yàn)?1%～15%的BrS 患者合并有下壁和側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)早復(fù)極。SQTS 的患者中早復(fù)極現(xiàn)象也很常見，很多有早復(fù)極或早復(fù)極綜合征改變的患者雖無SQTS 但有相對(duì)的QT 間期的縮短。

目前發(fā)現(xiàn)早復(fù)極的特發(fā)性心室顫動(dòng)與ATP 敏感性鉀通道亞基KCNJ8 突變、L-型的鈣離子通道基因突變，包括CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D1 以及引起SCN5A 基因的功能缺失的突變相關(guān)［22］。

鑒于早復(fù)極在一般人群中的高發(fā)生率，可能是多基因遺傳病并且受非遺傳因素的影響。不推薦對(duì)無癥狀的早復(fù)極綜合征家族成員進(jìn)行相關(guān)篩查。

7 總結(jié)

根據(jù)目前的認(rèn)識(shí)，基因檢測(cè)還不能作為疾病的唯一診斷。對(duì)于基因檢測(cè)陰性且有典型疾病表型的患者，是否需繼續(xù)篩查新的致病基因，專家意見還不統(tǒng)一。由于基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床決策有影響，因此應(yīng)對(duì)結(jié)果仔細(xì)分析和判斷。很多的基因突變檢測(cè)陽性者實(shí)際是無遺傳表型信息的DNA 變異，稱之為“意義不明的變異”。

表型缺失或不典型臨床表型的個(gè)體基因檢測(cè)假陽性率較高。因此，目前不提倡對(duì)共識(shí)列出的所有疾病進(jìn)行統(tǒng)一的基因檢測(cè)方案，基因檢測(cè)內(nèi)容應(yīng)針對(duì)表型有選擇性。如果臨床診斷存在疑問，應(yīng)首先推薦患者到相關(guān)的?？浦行倪M(jìn)行臨床評(píng)估，而不是直接進(jìn)行基因檢測(cè)。

基因檢測(cè)不能視為獨(dú)立的檢查，需注意以下內(nèi)容:(1)先證者疾病診斷的可靠性和專家意見;(2)基因檢測(cè)的概率及檢測(cè)前已告知患者基因檢測(cè)的內(nèi)在不確定性;(3)重視通過家族史來評(píng)價(jià)疾病外顯率和表達(dá)率。

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