心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

劉吉義 綜述 張樹龍 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

心房顫動(dòng)是一種常見的心律失常，是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，代之以快速無序的顫動(dòng)波，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂。心房無序的顫動(dòng)即失去了有效地收縮和舒張，心房泵血功能惡化或喪失，加之房室結(jié)對(duì)快速心房激動(dòng)的遞減傳導(dǎo)，引起心室及不規(guī)則的反應(yīng)。因此，心室率(律)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是心房顫動(dòng)患者的主要病理生理特點(diǎn)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)不論是患病率，還是發(fā)病率都在持續(xù)升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2004 年中國14 個(gè)省份和直轄市自然人群中29 079例30～85歲成年人的流行病學(xué)調(diào)查提示，中國心房顫動(dòng)總患病率為0.77%，在50～59歲人群中僅為0.5%，在≥80歲人群中高達(dá)7.5%。2010 年歐洲心臟病協(xié)會(huì)的指南提出，心房顫動(dòng)的患病率已升高到1%～2%，并認(rèn)為，由于12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢出心房顫動(dòng)率偏低，心房顫動(dòng)可因無癥狀而長(zhǎng)期未獲診斷，以及很多心房顫動(dòng)患者從不住院，因此，心房顫動(dòng)的患病率一直被低估，“真實(shí)”的患病率已接近2%，預(yù)測(cè)到2050 年其發(fā)病率將翻倍，達(dá)到歷史最高點(diǎn)［1］。

1 常用認(rèn)知功能評(píng)估簡(jiǎn)介

認(rèn)知是指人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而獲取知識(shí)或應(yīng)用知識(shí)的過程。包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。認(rèn)知障礙即上述幾項(xiàng)認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，當(dāng)上述認(rèn)知域有2 項(xiàng)或以上受累，并影響個(gè)體的日?；蛏鐣?huì)能力時(shí)，可診斷為癡呆。常用的認(rèn)知功能評(píng)估量表及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(表1～2)。

表1 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)

表2 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)

研究表明，患有心房顫動(dòng)的老人更易患老年癡呆癥，因?yàn)槠湟l(fā)腦卒中及腦卒中后癡呆的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于正常人。Bunch 等［2］研究發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)是老年癡呆癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，尤其是老年心房顫動(dòng)患者更常見。最新的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，即使沒有腦卒中，心房顫動(dòng)也是認(rèn)知功能障礙的顯著危險(xiǎn)因素。現(xiàn)結(jié)合心房顫動(dòng)和認(rèn)知功能障礙的臨床研究結(jié)果及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，探討心房顫動(dòng)和認(rèn)知功能障礙的臨床相關(guān)性。

2 心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

2.1 永久性心房顫動(dòng)和竇性心律者

為了探討永久性心房顫動(dòng)患者的認(rèn)知功能是否差于竇性心律的患者，Kapon 等入選了51例年齡＞65歲的無腦血管疾病和癡呆病史的永久性心房顫動(dòng)患者及43例竇性心律患者，采用MMSE 進(jìn)行認(rèn)知功能的對(duì)比。結(jié)果顯示:心房顫動(dòng)患者的MMSE 分值為(24.8±3.1)，顯著低于竇性心律對(duì)照者(27.1±2.6)，P＜0.05，約43%的心房顫動(dòng)患者有認(rèn)知功能障礙，而在竇性心律組只有14%的患者有認(rèn)知功能障礙。需要更進(jìn)一步的臨床研究來制定有效地抗凝計(jì)劃及防止認(rèn)知功能的惡化［3-4］(表3)。

表3 心房顫動(dòng)組和竇性心律組的日常生活能力量表(ADL)值和MMSE 值的對(duì)比

2.2 心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能障礙的多變量分析

腦卒中是導(dǎo)致癡呆及認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要因素。而心房顫動(dòng)會(huì)增加腦卒中的發(fā)病率。一個(gè)大型回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示＞67歲的腦卒中患者心房顫動(dòng)的發(fā)病率至少高達(dá)8%，并且隨著年齡增長(zhǎng)，患病率逐漸增加。ONTARGET 和TRANSCEND 兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了來自于40 個(gè)國家733 個(gè)醫(yī)學(xué)中心的31 506 名年齡在55歲以上有心血管疾病或者糖尿病伴有器官損害的研究對(duì)象。研究者在試驗(yàn)初始階段采用MMSE 評(píng)分評(píng)估了患者的認(rèn)知功能，2 年后在倒數(shù)第二個(gè)時(shí)間點(diǎn)再次使用該評(píng)分評(píng)估患者是否有認(rèn)知功能的減退、癡呆的發(fā)生或者功能性癡呆。結(jié)果顯示，非心房顫動(dòng)患者中MMSE 分值下降≥3 分、癡呆、需長(zhǎng)期護(hù)理和失去生活自理能力的人共計(jì)7 269人(26%)，心房顫動(dòng)患者中(包括所有入組時(shí)和入組后發(fā)病的患者)這一數(shù)字是10 500 人(34%)。多變量分析顯示，心房顫動(dòng)和認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)［危險(xiǎn)比(HR)1.14，95% CI 1.03～1.26］，新發(fā)癡呆(HR 1.30，95%CI 1.14～1.49)，失去生活自理能力(HR 1.35，95%CI 1.19～1.54)和需長(zhǎng)期護(hù)理(HR 1.53，95%CI 1.31～1.79)有顯著的相關(guān)性。根據(jù)以上結(jié)果，研究組提供了前瞻性的證據(jù)證明心房顫動(dòng)增加了認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生，這種新發(fā)的認(rèn)知障礙或者癡呆并非是由腦卒中引起，也并非本身就具有認(rèn)知障礙，而確實(shí)是由于心房顫動(dòng)增加了這種風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究中還提示了心房顫動(dòng)的發(fā)生與功能障礙(失去生活自理能力)或者需要他人護(hù)理有顯著地相關(guān)關(guān)系，凸顯了在臨床試驗(yàn)中對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行認(rèn)知功能障礙測(cè)量的必要性［5-6］。

2.3 心房顫動(dòng)和認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)分析

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，即使沒有腦卒中，心房顫動(dòng)也是認(rèn)知功能下降的顯著危險(xiǎn)因素。在本項(xiàng)薈萃分析中，研究人員納入21 項(xiàng)研究，主要終點(diǎn)是認(rèn)知功能障礙，次要終點(diǎn)是認(rèn)知功能障礙及癡呆，使用7 個(gè)客觀標(biāo)準(zhǔn)對(duì)前瞻性研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，而非前瞻性研究使用6 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。該研究選擇已報(bào)道的心房顫動(dòng)與認(rèn)知損害調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性與非前瞻性研究。兩位研究者獨(dú)立提取各研究的特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、心房顫動(dòng)判定方法、結(jié)局評(píng)估及方法學(xué)質(zhì)量等方面的研究數(shù)據(jù)。該Meta 分析結(jié)果顯示在首次腦卒中或復(fù)發(fā)性腦卒中患者中，心房顫動(dòng)與認(rèn)知損害有很強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性［相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)2.7，95%CI 1.82～4.00］，在無論有無腦卒中史的更大人群隊(duì)列中的RR 1.4，95%CI 1.19～1.64。后一人群組的相關(guān)性同時(shí)也是臨床腦卒中史的獨(dú)立相關(guān)證據(jù)(RR 1.34，95%CI 1.13～1.58)。然而，本薈萃分析存在局限性，包括前瞻性研究的異質(zhì)性，選擇研究的潛在偏倚以及許多研究缺乏成像技術(shù)來確認(rèn)腦卒中。

2.4 心房顫動(dòng)不同類型與認(rèn)知功能的相關(guān)性

Gaita 等［4，7］采用MMSE 評(píng)分和老年抑郁量表評(píng)分作為評(píng)估患者的認(rèn)知功能，選取了26例包括陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性心房顫動(dòng)的老年患者作為研究對(duì)象，并以31例竇性心律患者作為對(duì)照組。結(jié)果顯示經(jīng)過年齡和教育水平兩因素的校正后，心房顫動(dòng)患者的MMSE 分值為(26.85±1.85)，顯著低于非對(duì)照組的(27.56±1.47)。31%的心房顫動(dòng)組患者具有認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，顯著高于對(duì)照組的26%，并且15%的心房顫動(dòng)組患者具有抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，顯著高于對(duì)照組的6%。研究者提出即使患者沒有腦卒中的病史，心房顫動(dòng)不僅與潛在的認(rèn)知障礙相關(guān)，而且也與癡呆和抑郁癥相關(guān)。

2.5 心房顫動(dòng)患者認(rèn)知功能的評(píng)估及預(yù)測(cè)

心房顫動(dòng)是老年患者認(rèn)知功能障礙的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，那是否能對(duì)心房顫動(dòng)患者認(rèn)知功能進(jìn)行預(yù)測(cè)，為此Ball 等［1，4］納入了260例平均年齡在(72±11)歲，其中男性占53%，CHA2DS2-VASc 評(píng)分(4±2)的慢性心房顫動(dòng)住院患者，對(duì)他們進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻隨機(jī)試驗(yàn)，患者的認(rèn)知功能于住院期間利用MoCA進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示169 個(gè)受試者(65%，95%CI 0.59～0.71)在基線水平及存在輕度認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在視空間、執(zhí)行功能及近記憶受損。通過匹配年齡和性別后發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙的患者受教育程度更低(技術(shù)學(xué)校與經(jīng)貿(mào)學(xué)院相比，OR 6.00，95%CI 2.07～17.42;受教育年限＜8年與受教育年限8～13 年相比，OR 5.29，95% CI 1.95～14.36);CHA2DS2-VASc 評(píng)分(OR 1.46，95%CI 1.23～1.74)更高，且有合理的地高辛服用史(OR 2.19，95%CI 1.17～4.10)。研究者認(rèn)為受教育程度、CHA2DS2-VASc 評(píng)分及地高辛的使用可稱為輕度認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 心房顫動(dòng)治療與認(rèn)知功能相關(guān)性研究

3.1 抗凝治療與認(rèn)知功能障礙

心房顫動(dòng)患者根據(jù)CHA2DS2-VASc 評(píng)分及危險(xiǎn)因素對(duì)抗凝藥物的選擇各有不同。認(rèn)知功能障礙的患者近記憶減退可能導(dǎo)致他們的抗凝藥物使用不規(guī)范，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制欠佳。為此van Deelen 等［8-10］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查，對(duì)152例使用醋硝香豆素(能阻礙已形成血栓的擴(kuò)展，但無溶栓作用)的老年心房顫動(dòng)患者(年齡≥70歲)進(jìn)行了臨床監(jiān)測(cè)，患者的認(rèn)知功能于登記之日采用MMSE 進(jìn)行評(píng)價(jià)，而其抗凝后的INR 則取自登記前的檢驗(yàn)數(shù)值。研究的一級(jí)終點(diǎn)為在認(rèn)知功能評(píng)估前的≤70%的治療時(shí)間內(nèi)，INR 值2.0～3.4 在治療范圍內(nèi)的發(fā)生率;二級(jí)終點(diǎn)則為在登記研究當(dāng)年的至少一次有INR 值＞2.0 或≥6.0 的患者數(shù)量。結(jié)果顯示，MMSE 分值＞23 分與INR 控制欠佳有關(guān)(OR 2.77，95%CI 1.13～6.74)，更多MMSE 評(píng)分＞23 的患者曾有一次或多次的INR 值≥6(OR 3.06，95%CI 1.14～8.18)。研究者認(rèn)為，在使用口服抗凝治療的老年心房顫動(dòng)患者中MMSE 分值＜23 與INR 控制欠佳獨(dú)立相關(guān)，提示老年心房顫動(dòng)患者的認(rèn)知功能障礙可能導(dǎo)致其在口服抗凝治療中INR 控制欠佳。

Flaker 等［11］發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者通常是老年人，且可能有認(rèn)知功能障礙。這些患者很少接受有效地抗凝治療，導(dǎo)致更高的血管性疾病和出血時(shí)間的發(fā)生率。大部分的心房顫動(dòng)患者有口服使用抗凝藥的適應(yīng)證。為了探究認(rèn)知功能與抗凝藥治療窗內(nèi)時(shí)間(TTR)的關(guān)系，F(xiàn)laker 等［11］納入了來自27 個(gè)國家的2 510名平均年齡(71±9.5)歲的患者，完成了MMSE量表。結(jié)果顯示MMSE 得分低與低TTR 相關(guān)。MMSE得分＜26 的每100 個(gè)患者發(fā)生血管性疾病年患病風(fēng)險(xiǎn)(6.7% 比3.6%，P=0.002)及出血年患病風(fēng)險(xiǎn)的可能性更大(9.6%比7%，P=0.04)?？刂芓TR 后，MMSE 不再增加患病風(fēng)險(xiǎn)，提示只要提高抗凝藥物的使用，血管性疾病及出血概率將會(huì)減小。

3.2 射頻消融術(shù)與認(rèn)知功能障礙

心導(dǎo)管射頻消融為心房顫動(dòng)的有效治療策略，但是其導(dǎo)致的一過性缺血發(fā)作和腦卒中發(fā)生率大概為0.5%～1%，另外MRI 研究表明無癥狀腦梗死發(fā)生率為7%～14%，是否射頻消融術(shù)后的腦缺血引起手術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post-operative neurocognitive dysfunction，POCD)尚不清楚。為了研究心房顫動(dòng)消融術(shù)后是否存在消融術(shù)后認(rèn)知功能障礙，Medi 等［12-14］發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期心房顫動(dòng)患者隨訪中，射頻消融術(shù)可引起POCD發(fā)生率在13%～20%，并重點(diǎn)出現(xiàn)在有一些基礎(chǔ)疾病患者中，如充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、年齡＞75歲，有過腦卒中史或短暫性腦缺血等。這項(xiàng)研究包括150例行導(dǎo)管射頻消融患者，其中60例陣發(fā)心房顫動(dòng)(PAF)、30例持續(xù)心房顫動(dòng)(PeAF)、30例室上性心動(dòng)過速(SVT)和30例配對(duì)心房顫動(dòng)者(未行導(dǎo)管射頻消融術(shù))?；€、消融術(shù)后2 d 和90 d 進(jìn)行8 項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)試。結(jié)果顯示消融術(shù)后2 d，POCD 發(fā)生率在PAF 為28%、PeAF 為27%、SVT 為13%、對(duì)照組為0%(P=0.007)。消融術(shù)后90 d，POCD 發(fā)生率在PAF為13%、PeAF 為20%、SVT 為3%、對(duì)照組為0%(P=0.03)。3 個(gè)消融組共同分析，29例(24%，n=120)患者在術(shù)后2 d 發(fā)生POCD，15例(13%)患者術(shù)后90 d發(fā)生POCD(P=0.029)。單因素分析發(fā)現(xiàn)左房手術(shù)時(shí)間增加與術(shù)后第2 天(P=0.04)和術(shù)后第90 天(P=0.03)POCD 相關(guān)。

4 結(jié)語

綜上所述，心房顫動(dòng)和認(rèn)知功能障礙的臨床相關(guān)性可能是由于共同危險(xiǎn)因素，如高血壓、充血性心力衰竭和糖尿病，但這種假設(shè)無法解釋在控制合并癥的縱向研究中，還是發(fā)現(xiàn)了心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。Kalantarian 等［15］認(rèn)為可能是隨著時(shí)間的推移，無癥狀梗死逐步發(fā)生并影響認(rèn)知能力，目前的薈萃分析不排除這種可能性。然而，一項(xiàng)使用成像技術(shù)排除腦卒中病史患者的研究仍發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)和認(rèn)知能力下降之間存在聯(lián)系。心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能可能還存在潛在但未經(jīng)證實(shí)的機(jī)制，如心率變異和心排血量減少導(dǎo)致腦血流灌注不足，心房顫動(dòng)的促炎狀態(tài)，腦室周圍白質(zhì)病變等，需要更細(xì)更廣泛的臨床研究也許會(huì)揭示出潛在的心房顫動(dòng)與認(rèn)知問題聯(lián)系的相關(guān)機(jī)制。未來需要大樣本的前瞻性隊(duì)列研究，通過認(rèn)知功能的客觀評(píng)價(jià)以及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)查來探討心房顫動(dòng)是否是認(rèn)知功能減低的危險(xiǎn)因子以及抗凝藥物在降低認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)展過程中的作用［16］。

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