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    MOGE(S)分類——心肌病表型-基因型對(duì)應(yīng)分類方法介紹

    2014-12-31 11:27:02劉雯綜述劉文玲審校
    心血管病學(xué)進(jìn)展 2014年6期
    關(guān)鍵詞:心肌病命名表型

    劉雯 綜述 劉文玲 審校

    (北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100044)

    目前,對(duì)于心肌病基因基礎(chǔ)方面的認(rèn)知有了很大的進(jìn)展,對(duì)其表型特征的描述亦越來(lái)越復(fù)雜。因此,AHA 和ESC 在最近這10 年更新了心肌病的分類[1-2]。兩個(gè)學(xué)會(huì)的定義有著相似之處并作出了重要的建議,但是AHA 主要先從心肌病基因?qū)W病因方面分類,然后從心肌病的表型特征方面分類。相反,ESC 保留了原來(lái)心肌病的分類,然后再進(jìn)一步進(jìn)行亞分類分為基因(家族性)和非基因(非家族性)的兩組。兩種分類將繼發(fā)性心臟疾病(繼發(fā)于冠心病、高血壓、瓣膜病和慢性心臟疾病)排除在心肌病的診斷之外。

    大部分的心肌病是遺傳性疾病,但在平時(shí)心肌病的診斷和治療中都是依據(jù)表型的診斷結(jié)果。至今為止已經(jīng)有大于60 個(gè)致病基因被報(bào)道。致病基因肌球蛋白連接蛋白(MYBPC3)可能會(huì)導(dǎo)致不同的臨床表型如肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、擴(kuò)張型心肌病(DCM);基因DYS 可能會(huì)導(dǎo)致一個(gè)特異的表型(如DCM)?;蛲蛔兊耐怙@性不同,而且表型經(jīng)常與年齡相關(guān)。大部分的遺傳性心肌病是常染色體顯性遺傳,少數(shù)家庭是常染色體隱性遺傳、X 染色體相關(guān)的隱性和顯性遺傳及母系遺傳。制定一個(gè)可以既適用于個(gè)體心肌病患者又可有利于研究的具體分類方法非常必要。大量臨床心臟病、心臟移植、遺傳學(xué)和心臟影像學(xué)專家提出了一個(gè)系統(tǒng)的命名,這個(gè)命名得到了世界心臟聯(lián)盟(WHF)的肯定。這個(gè)推薦的分類是描述性的,并且比較靈活,可以進(jìn)一步地更改和擴(kuò)展。這個(gè)命名受到了TNM 腫瘤分級(jí)的啟發(fā)并且在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)《JACC》雜志上發(fā)表[3]。

    1 AHA 2006 年分類

    2006 年,AHA 發(fā)表的科學(xué)文件重新將心肌病定義為一組異質(zhì)性心肌疾病,表現(xiàn)為機(jī)械和電活動(dòng)的障礙,通常會(huì)出現(xiàn)(非必須)不適當(dāng)?shù)男氖曳屎窕蛘邤U(kuò)大,這些形態(tài)學(xué)的差異與不同的致病基因突變相關(guān)。之前根據(jù)病因,被定義為原發(fā)性、特發(fā)性心肌病或繼發(fā)于未知疾病心肌病的疾病中,很多病因目前已知,因此,這部分疾病不能再被劃分為特發(fā)性心肌病的范疇[1]。2006 年AHA 的定義中,原發(fā)性心肌病僅指累及心臟的心肌病,并不是指1996 WHO-ISFC 定義的心肌障礙相關(guān)的心肌病。在AHA 分類中繼發(fā)性心肌病包括繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病的心肌功能障礙。繼發(fā)于冠心病、高血壓、瓣膜病、慢性心臟疾病的心肌功能障礙并不被歸入心肌病。WHF 專家組對(duì)2006 年AHA 組委會(huì)第一次嘗試根據(jù)基因進(jìn)行心肌病的分類表示贊同。

    2 2008 年ESC 的分類

    雖然ESC 也認(rèn)同AHA 2006 的命名,認(rèn)為有必要對(duì)其基因方面進(jìn)行認(rèn)知,但是ESC 的分類主要還是強(qiáng)調(diào)了疾病的表型是治療心肌病的基礎(chǔ),并且心肌病的分類也主要根據(jù)疾病的表型[2]。ESC 專家成員小組強(qiáng)調(diào)之前一些所謂的原發(fā)性心肌病可能是一些心外疾病的表現(xiàn),不能被認(rèn)為是原發(fā)性心肌病。同理,一些所謂的繼發(fā)性心肌病可能會(huì)包括主要累及心臟的疾病,ESC 也認(rèn)為不應(yīng)將其當(dāng)作繼發(fā)性心肌病。

    在ESC 的分類中,心肌病被認(rèn)為是心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的心肌疾病。心肌病根據(jù)形態(tài)功能學(xué)進(jìn)行分類,這能更好地應(yīng)用于臨床。心肌病包括DCM、HCM、RCM、致心律失常性右室心肌病和未命名的心肌病。這些類型又進(jìn)一步分為家族遺傳性和非家族遺傳性兩種類型。離子通道性疾病,被AHA 劃分為原發(fā)性心肌病,在該分類中并未劃入心肌病,因?yàn)殡x子通道的基因突變并沒(méi)有引起形態(tài)學(xué)的改變。但是,與AHA的分類類似,繼發(fā)于冠心病、高血壓、瓣膜病或慢性心臟病引起的心肌功能障礙并不認(rèn)為是心肌病。在2008 年ESC 的分類中,當(dāng)家族成員有一位以上的成員患病被認(rèn)為是家族性心肌病。散發(fā)性心肌病往往是散發(fā)的,致病基因是新發(fā)基因突變,為首次發(fā)生且家族成員中沒(méi)有其他患者。

    WHF 支持根據(jù)基因型和表型進(jìn)行分類。在過(guò)去的10 年里,對(duì)心肌病基因?qū)W方面的認(rèn)知日益增加,有至少60 個(gè)的疾病基因已經(jīng)被確認(rèn)或者被懷疑為候選基因?;虻漠愘|(zhì)性被確定,而且二代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)可以進(jìn)一步推動(dòng)相關(guān)知識(shí)的進(jìn)展??上攵?,雖然目前根據(jù)表型的診斷在臨床上依然非常有用,但是對(duì)不同基因突變導(dǎo)致的心肌病進(jìn)行預(yù)后的預(yù)測(cè)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,而且將心肌病根據(jù)不同的致病基因劃分可以為疾病特異性研究打下基礎(chǔ)。

    3 心肌病表型-基因型對(duì)應(yīng)分類的臨床意義

    目前心肌病主要的臨床治療(如植入式心臟復(fù)律除顫器)主要還是根據(jù)左室的功能(在DCM 中主要根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù))[4]或者形態(tài)學(xué)(如在HCM 中根據(jù)最大左室厚度)標(biāo)準(zhǔn)[5],而不是根據(jù)致病基因引起的疾病風(fēng)險(xiǎn)來(lái)判定。如肌鈣蛋白所致的心肌病不容易導(dǎo)致左室明顯增厚,但是可能會(huì)引起心律失常。同樣的,核纖層蛋白病可能也不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的左室功能障礙,而首先表現(xiàn)為心律失常。另一方面,肌營(yíng)養(yǎng)不良心肌病可能會(huì)導(dǎo)致左室明顯的擴(kuò)大和功能障礙,不過(guò)很少導(dǎo)致心律失常。這樣的患者,可因?yàn)楦忻盎蚱渌∏檫M(jìn)行性惡化,需要密切的關(guān)注。

    目前報(bào)道了大量的基因突變,從而出現(xiàn)了很多新的定義,導(dǎo)致心肌病的描述非?;靵y,所以目前非常需要對(duì)命名進(jìn)行更正。在這方面的分類中,心肌病是一種非繼發(fā)于其他疾病的心臟結(jié)構(gòu)和功能的障礙性疾病。在這個(gè)分類中,雖然傳統(tǒng)的心肌病分類(如DCM、HCM)繼續(xù)作為基本分類,但是基因型也會(huì)影響先證者和家人的臨床診斷和治療,同時(shí)也會(huì)影響隨訪計(jì)劃。一旦發(fā)現(xiàn)了心肌病的相關(guān)致病基因,可進(jìn)行家族成員的篩查以發(fā)現(xiàn)健康的突變攜帶者,這些攜帶者可能在今后出現(xiàn)相關(guān)的疾病表型。限制競(jìng)技性的運(yùn)動(dòng)和進(jìn)行隨訪并早期給予藥物治療可以改變疾病的自然進(jìn)程、減少疾病表型的進(jìn)展和防止引起猝死的心律失常。發(fā)現(xiàn)遺傳性疾病也可幫助內(nèi)科醫(yī)生避免使用一些有害藥物。例如,核纖層蛋白病不能使用能夠?qū)е聬盒愿邿岬乃幬?琥珀酰丁二酸)或揮發(fā)性的麻醉藥(氟烷、異氟烷),這可能會(huì)導(dǎo)致肌營(yíng)養(yǎng)不良。在遺傳性心肌病骨骼肌可能受累的患者中,即使肌肉受累的指標(biāo)為陰性,他汀類藥物也應(yīng)慎用。從長(zhǎng)期來(lái)看,有呼吸鏈障礙的患者可能需要進(jìn)行外科手術(shù),但是麻醉藥可能會(huì)影響代謝以及誘發(fā)不可預(yù)期的并發(fā)癥。合并線粒體心肌病和癲癇的患者不應(yīng)使用丙戊酸鈉,因?yàn)槠淇赡軙?huì)導(dǎo)致腦假萎縮。終末階段的心肌病患者行心臟移植時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行特異的診斷。男性的Danon 病和其他的合并癥如智力障礙患者的心臟移植仍有爭(zhēng)議?;蛐驮\斷可以豐富國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù),有助于臨床試驗(yàn)和研究新的治療策略。

    4 MOGE(S)命名系統(tǒng)

    隨著心肌疾病認(rèn)知的逐步完善,更加支持對(duì)心肌病采用遺傳分類(這也是AHA 和ESC 分類的最終目的),專家建議對(duì)心肌病從5 個(gè)方面進(jìn)行分類,包括形態(tài)功能特性(M)、累及的器官(O)、遺傳模式(G)、明確的病因(包括詳細(xì)的遺傳學(xué)缺陷或其他疾病原因)(E),按照ACC/AHA 分級(jí)(A~D)和NYHA 心功能Ⅰ~Ⅳ級(jí)進(jìn)行功能狀態(tài)分級(jí)(S)。功能狀態(tài)的評(píng)估可由醫(yī)生自行選擇。這種針對(duì)5 個(gè)方面進(jìn)行描述的分類為MOGE(S)分類[3]。形態(tài)功能特性(M)為疾病提供了表型的描述(MD是DCM、MH是HCM、MA是致右室心律失常性心肌病、MR是RCM、MLVNC是左室致密化不全),描述一些重疊的表型(MD+R或者M(jìn)H+D)非常容易表達(dá),而且可以添加一些臨床疾病特征,比如房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)、預(yù)激綜合征(WPW)、epsilon 波(MD[AVB]、MH[WPW]、MA[ewave])。

    累及的器官(O)是指包括只累積心臟(OH)或者包括其他的器官或系統(tǒng)。心臟外的器官和系統(tǒng)受累可以描述器官或系統(tǒng)的代碼,如骨骼肌(OH+M)、聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)(OH+A)、腎臟(OH+K)、神經(jīng)系統(tǒng)(OH+N)、肝臟系統(tǒng)(OH+L)、腸胃系統(tǒng)(OH+G)、皮膚(OH+C)、眼科系統(tǒng)(OH+O)或者智力障礙(OH+MR)。累及其他的系統(tǒng)意味著是系統(tǒng)性疾病。健康的突變攜帶者可描述為(O0),因?yàn)樾呐K尚未受累。

    遺傳模式(G)提供遺傳的方式,包括常染色體顯性遺傳(GAD)、常染色體隱性遺傳(GAR)、X 關(guān)聯(lián)的隱性遺傳(GXL)、X 關(guān)聯(lián)的顯性遺傳(GXLD)或母系遺傳(GM)。在基因篩查中強(qiáng)烈提示為X 連鎖的遺傳但不明確是顯性還是隱性可以用GX 表示,當(dāng)沒(méi)有明確的基因檢測(cè)結(jié)果時(shí)可以將其歸到E。散發(fā)(GS)的病例是指非家族性疾病或者疾病只發(fā)生在一個(gè)家族成員中,而其他家族成員的信息不能獲取。散發(fā)的符號(hào)也可以用于表示一些攜帶有新發(fā)突變的病例。GN提示無(wú)家族史,GU提示家族史不明確,G0提示沒(méi)有進(jìn)行調(diào)查家族史。

    疾病描述中加入了病因注釋(E)。例如,遺傳學(xué)病因(EG)可用于描述疾病的致病基因,如HCM(EGMYH7[p.Arg403Glu])或家族性淀粉樣變(EA-TTR[p.Val122Ile])等。病因?qū)W的描述如下:疾病基因檢測(cè)為陰性的非攜帶者(EG-Neg)、確定的攜帶者(EG-OC)、或者確定的非攜帶者(EG-ONC)、攜帶有1 個(gè)以上的突變者(或者復(fù)雜的基因缺陷),EG-C應(yīng)包括所有的遺傳信息。家族史提示為遺傳性疾病但是基因檢查沒(méi)辦法進(jìn)行或者沒(méi)有結(jié)果可以用EG-NA表示,篩查所有的家族性致病基因后基因陰性的患者可用EG-N表示,對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行基因篩查的患者可用(EG-0)。以上所有突變的描述不能脫離表型。

    另一方面,非遺傳學(xué)方面的病因有病毒(V),確定有具體的病毒,可描述為柯薩奇B3 病毒(CB3)、人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)、血巨細(xì)胞病毒[EBV(EV-HCMV、EV-CB3或EV-EBV等)]。同樣,非病毒感染性疾病如果能進(jìn)一步明確感染源可描述為(EI)。當(dāng)心肌炎可證實(shí)為心肌疾病所致可描述為(EM),如果是結(jié)節(jié)病或非病毒性、非感染性巨細(xì)胞心肌炎時(shí)可描述為(EM-sarcoidosis)。自身免疫性病因,排除了遺傳性和病毒性或中毒性病因后,特別是特殊病因影響到治療時(shí),無(wú)論是懷疑還是證實(shí)的,可分別描述為(EAI-S)或(EAI-P)。非遺傳性淀粉樣變性應(yīng)描述kappa(EA-K)、lamda(EA-L)、血漿淀粉樣蛋白A(EA-SAAA)或其他蛋白。中毒性心肌病內(nèi)源性的如嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的心肌病可描述為ET-嗜鉻細(xì)胞瘤,藥物引起的如氯喹描述為ET-氯喹。嗜酸性粒細(xì)胞Loeffler 心內(nèi)膜下心肌炎按照病因?yàn)樘匕l(fā)性或骨髓增殖性疾病的表現(xiàn)進(jìn)行描述。

    另外,心力衰竭階段(S)可用ACC/AHA 分期(A~D)和NYHA 分級(jí)(Ⅰ~Ⅳ)來(lái)描述。例如,A 期和Ⅰ級(jí)可記錄為(SA-Ⅰ),C 期心功能Ⅱ級(jí)有癥狀的患者記錄為(SC-Ⅱ)。在MOGE(S)命名系統(tǒng)內(nèi),離子通道病未包含在內(nèi),如果未來(lái)有需要的話可以將其納入。

    5 MOGE(S)命名在心肌病診斷中的應(yīng)用

    人們希望通過(guò)疾病表型(M)的臨床和影像確定疾病的形態(tài)學(xué)改變(如DCM、HCM、左室致密化不全)和形態(tài)功能學(xué)改變(RCM、右室致密化不全),另外通過(guò)描述受累的器官(O)情況,要求明確心臟是否為唯一受累的器官或者有其他的系統(tǒng)或器官亦受累。明確僅心臟受累,或者心臟是系統(tǒng)性疾病中的一個(gè)受累器官將為臨床提供很多有用的信息。形態(tài)學(xué)和疾病累及器官的描述可為疾病的初步診斷提供線索。比如,MHOH+SM+MR提示與Danon 或線粒體相關(guān)的HCM;其他的相關(guān)信息,如MH[WPW]OH,提示患者攜帶有PRKAG2 基因突變。DCM 也可以從中獲取同樣的線索MD[AVB]OH。

    5.1 舉例說(shuō)明(見(jiàn)圖1、表1)

    圖1 HCM 的家系圖

    表1 HCM 家系成員的MOGE(S)命名

    5.2 HCM 家系中MOGE(S)的應(yīng)用

    MOGE(S)系統(tǒng)可全面地在HCM 家系中體現(xiàn)必要的臨床和遺傳信息,包括復(fù)雜的遺傳信息。家系圖可表示家族成員中患病情況及其攜帶的基因突變的情況。表1 是一個(gè)MOGE(S)系統(tǒng)的應(yīng)用,體現(xiàn)出了一個(gè)家系不同代人的臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)特點(diǎn)。HCM 是一個(gè)常染色體顯性遺傳的疾病,但在這個(gè)家系中共發(fā)現(xiàn)了3 個(gè)突變,所有的患者都攜帶了MYH7 p.R663H突變,其他的突變可能會(huì)導(dǎo)致患者的表型加重,但其是否致病并不明確。在一個(gè)明確的常染色體顯性遺傳的家系中,突變型和表型分離的分析是很有必要,以避免把攜帶不明確的基因變異患者當(dāng)作潛在的患者,并根據(jù)結(jié)果提供一個(gè)正確的產(chǎn)前干預(yù)。HCM 的發(fā)病率比較高(1∶500),有一個(gè)以上突變的家系并不少見(jiàn),因此,寄期望于二代測(cè)序,能夠更有效地對(duì)肥厚性系疾病患者一些少見(jiàn)的致病基因進(jìn)行同時(shí)測(cè)序。

    6 總結(jié)

    MOGE(S)系統(tǒng)提出了根據(jù)5 個(gè)方面對(duì)心肌病命名,包括形態(tài)功能特性(M)、累及的器官(O)、遺傳模式(G)、明確的病因(包括遺傳學(xué)或其他的疾病原因)(E),按照ACC/AHA 分期和NYHA 心功能Ⅰ~Ⅳ級(jí)進(jìn)行功能狀態(tài)分級(jí)(S)。功能狀態(tài)的評(píng)估可由醫(yī)生自行選擇。

    雖然該命名的應(yīng)用可以完整地描述該疾病,表達(dá)出心肌病類型、患者和家族成員的基本信息,當(dāng)需要的時(shí)候還可以附加家系圖。但是整個(gè)命名比較復(fù)雜,以前的命名可能會(huì)繼續(xù)作為常規(guī)命名,目前提出的命名方法并不會(huì)完全代替對(duì)形態(tài)學(xué)的描述。心肌擴(kuò)張描述為DCM,但是完整的描述應(yīng)為MOGE(S)。事實(shí)上,AHA 建議基因型取代對(duì)表型的描述,但是ESC 卻反對(duì),而MOGE(S)命名較為折中。例如,MOGE(S)命名MD[AVB]OHGADEG-LMNA[p.Arg190Trp]可對(duì)DCM 的患者進(jìn)行較為完整的描述。MOGE(S)的專家組建立了一個(gè)網(wǎng)站(http://moges.biomeris.com)可方便臨床的使用,對(duì)心肌病進(jìn)行完整的描述和分類。

    專家期待這種命名方式進(jìn)一步修改,使其更加完善和易于使用。使我們?cè)谛募〔〉脑\斷和治療中,對(duì)疾病有更深刻的理解,有利于醫(yī)生之間的交流,促進(jìn)多中心、多民族的注冊(cè)研究,提高心肌病的診斷與治療水平。

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