丙種免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

陳映婷++++++郭晴虹

[摘要] 目的 探討靜脈注射丙種免疫球蛋白聯(lián)合皮下注射低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果。 方法 選取本院2006～2013年收治的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期妊娠患者260例，隨機(jī)分為觀察組160例和對照組100例。對照組采用黃體酮注射液及HCG治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用丙種免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療，觀察兩組的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組繼續(xù)妊娠至12周成功率為85.0%，對照組繼續(xù)妊娠至12周成功率為50.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組再次自然流產(chǎn)率為13.1%，對照組再次自然流產(chǎn)率為48.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組異位妊娠發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 采用傳統(tǒng)安胎藥黃體酮注射液、HCG，聯(lián)合丙種免疫球蛋白、低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，可提高安胎成功率，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低。

[關(guān)鍵詞] 不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)；丙種免疫球蛋白；低分子肝素

[中圖分類號] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）01（c）-0049-03

連續(xù)發(fā)生≥2次自然流產(chǎn)稱復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（re-current spontaneous abortion，RSA），發(fā)生率為3%～5%[1]。RSA病因復(fù)雜，研究表明可能與夫婦染色體異常、解剖畸形、免疫紊亂、內(nèi)分泌異常、感染及胚胎畸形等因素相關(guān)。部分RSA患者發(fā)病原因仍不明，稱為原因不明復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。URSA的診斷和治療成為現(xiàn)代生殖學(xué)研究難點(diǎn)之一，免疫球蛋白及低分子肝素的應(yīng)用，為其治療提供了新的方法。本院觀察丙種免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療URSA的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月～2013年7月本院收治的URSA患者260例，年齡23～43歲，停經(jīng)時間為35～49 d，均經(jīng)尿檢證實HCG（+），其中自然流產(chǎn)2次60例，自然流產(chǎn)3次106例，自然流產(chǎn)4次60例，自然流產(chǎn)5次34例。觀察組160例，平均年齡（28.12±5.23）歲，平均孕（3.65±0.48）次；對照組100例，平均年齡（29.63±4.92）歲，平均孕（3.51±0.55）次。兩組患者的年齡、孕次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

URSA指與同一性伴侶連續(xù)遭受≥2次自然流產(chǎn)，經(jīng)相關(guān)檢查，排除夫婦染色體異常、內(nèi)分泌異常、生殖系統(tǒng)畸形、感染及胚胎畸形等，暫無明確原因發(fā)現(xiàn)[2]。

1.3 方法

對照組：采用黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司）20 mg，肌內(nèi)注射，1次/d；HCG（珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）2000 U，肌內(nèi)注射，1次/d。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上采用丙種免疫球蛋白（華蘭生物工程重慶有限公司）5 g，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)用7 d，每4周1次；低分子肝素（賽諾菲）0.4 ml，皮下注射，2次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)、是否繼續(xù)妊娠至12周、是否再次自然流產(chǎn)、是否異位妊娠及不良反應(yīng)發(fā)生率（臀部注射部位硬結(jié)、頭痛、皮疹、發(fā)熱等）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效的比較

觀察組繼續(xù)妊娠至12周成功率高于對照組，觀察組再次自然流產(chǎn)率低于對照組（P<0.05）；兩組異位妊娠發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.6%（41/160），主要有臀部注射部位硬結(jié)、頭痛、皮疹、發(fā)熱；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為24.0%（24/100），主要有臀部注射部位硬結(jié)、發(fā)熱，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

RSA為≥2次發(fā)生妊娠20周前的妊娠產(chǎn)物或胎兒丟失。重復(fù)發(fā)生自然流產(chǎn)對女性生殖健康及心理狀況可產(chǎn)生嚴(yán)重傷害，因此有關(guān)RSA發(fā)病機(jī)制、臨床診療的研究逐漸受到關(guān)注。目前證實，RSA常見病因有夫婦染色體異常、解剖畸形、免疫紊亂、內(nèi)分泌異常、感染及胚胎畸形等，針對這些常見原因臨床已開展了植入前診斷，補(bǔ)充孕酮、HCG，抗感染治療等措施，但URSA患者的診療仍十分棘手，傳統(tǒng)黃體酮注射等方法治療效果欠佳。近年來，免疫球蛋白、低分子肝素、環(huán)孢素等藥物在RSA患者中的應(yīng)用，給URSA患者的治療帶來新的啟發(fā)[3-4]。

HCG在妊娠早期由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其水平與滋養(yǎng)細(xì)胞功能有關(guān)。HCG能抑制黃體溶解并刺激孕酮產(chǎn)生，介導(dǎo)絨外滋養(yǎng)細(xì)胞與子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附，避免胚胎滋養(yǎng)層被母體淋巴細(xì)胞攻擊，利于胚胎生長發(fā)育[5]。黃體酮可松弛子宮平滑肌，通過免疫調(diào)節(jié)維持妊娠，并可通過與淋巴細(xì)胞上的孕激素受體結(jié)合，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成孕酮誘導(dǎo)阻滯因子，維持妊娠，因此，其用于先兆流產(chǎn)、RSA患者安胎的常規(guī)治療。有研究證實，HCG聯(lián)合免疫球蛋白在治療RSA方面有協(xié)同作用[6]。免疫球蛋白抗流產(chǎn)的機(jī)制可能是其免疫調(diào)節(jié)作用，人免疫球蛋白中IgG含量約90%，具有完整的Fab和Fc部位，其中Fab段可與特異性抗原結(jié)合，參與特異性免疫應(yīng)答，半衰期約為3周，而NK細(xì)胞表面抗原CD16為IgG Fc受體，靜脈注射免疫球蛋白后，球蛋白的Fc段與NK細(xì)胞表面抗原CD16結(jié)合，可部分阻滯、抑制NK細(xì)胞的毒性效應(yīng)，降低NK細(xì)胞的殺傷活性。免疫球蛋白還可促進(jìn)體內(nèi)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，維持胚胎植入和早期妊娠[7-8]。低分子肝素不通過胎盤，對胎兒無致畸作用，以往用于治療RSA，多針對存在血栓前狀態(tài)的患者，機(jī)制可能為其抗凝作用，降低了血液黏滯度及血管阻力，并防止微血栓形成，從而改善孕婦血液高凝狀態(tài)，增加胎盤血液供應(yīng)，促進(jìn)胚胎生長發(fā)育[9]。有研究表明，低分子肝素可發(fā)揮免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，如逆轉(zhuǎn)抗子宮內(nèi)膜抗體所導(dǎo)致的人早孕絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞增殖抑制、凋亡亢進(jìn)，其還直接或間接參與了胚泡對子宮內(nèi)膜上皮的黏附與侵入，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和胎盤形成[10-11]，均為其用于URSA的治療提供了理論依據(jù)。

本研究顯示，URSA患者妊娠后使用傳統(tǒng)安胎藥物黃體酮注射液、HCG時，加用丙種免疫球蛋白、低分子肝素治療，可明顯提高安胎成功率，且不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率低。大部分不良反應(yīng)是黃體酮注射引起的臀部注射部位硬結(jié)，主要原因在于黃體酮是油劑，水溶性差，可能沉淀于注射部位而形成硬結(jié)[12-13]，在臨床工作中應(yīng)注意加強(qiáng)相關(guān)護(hù)理。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張建平.流產(chǎn)基礎(chǔ)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：185.

[2] 林其德.現(xiàn)代生殖免疫學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：163.

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[5] 譚玉清，陳強(qiáng)，陳敏.淋巴細(xì)胞免疫聯(lián)合丙種球蛋白治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)84例療效觀察[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14（8）：1127-1129.

[6] 柯國女，張娜，林維，等.地屈孕酮與絨毛膜促性腺激素對先兆流產(chǎn)的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（20）：61-62.

[7] 王宏，劉福民，劉曉云，等.HCG聯(lián)合免疫球蛋白對自然流產(chǎn)模型小鼠母胎界面Th1/Th2型細(xì)胞因子及妊娠結(jié)局的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21（1）：53-55.

[8] Calleja-Agius J，Brincat MP.Recurrent miscarriages：what is the role of cytokines？[J].Gynecol Endocrinol，2008，24（12）：663-668.

[9] 植自勤，黃惠平，黃小靜.大劑董免疫球蛋白在封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦中的應(yīng)用[J].廣州醫(yī)藥，2010，41（3）：53-54.

[10] 王曉東，劉興會.抗凝劑的種類及其在妊娠中的應(yīng)用[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22（3）：165.

[11] 馬麗娜，徐永萍，李蘇，等.低分子肝素對抗子宮內(nèi)膜抗體環(huán)境中滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與凋亡能力的調(diào)節(jié)作用[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011，20（4）：253-256.

[12] Bose P，Black S，Kadyrov M，et al.Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro：implications for early pregnancy failure[J].Am J Obstet Gynecol，2005，192（1）：23-30.

[13] 何雅萍.黃體酮Z徑路肌內(nèi)注射法的效果觀察[J].護(hù)理學(xué)報，2010，17（10）：49-50.

（收稿日期：2013-11-06 本文編輯：李亞聰）

本研究顯示，URSA患者妊娠后使用傳統(tǒng)安胎藥物黃體酮注射液、HCG時，加用丙種免疫球蛋白、低分子肝素治療，可明顯提高安胎成功率，且不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率低。大部分不良反應(yīng)是黃體酮注射引起的臀部注射部位硬結(jié)，主要原因在于黃體酮是油劑，水溶性差，可能沉淀于注射部位而形成硬結(jié)[12-13]，在臨床工作中應(yīng)注意加強(qiáng)相關(guān)護(hù)理。

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[13] 何雅萍.黃體酮Z徑路肌內(nèi)注射法的效果觀察[J].護(hù)理學(xué)報，2010，17（10）：49-50.

（收稿日期：2013-11-06 本文編輯：李亞聰）

本研究顯示，URSA患者妊娠后使用傳統(tǒng)安胎藥物黃體酮注射液、HCG時，加用丙種免疫球蛋白、低分子肝素治療，可明顯提高安胎成功率，且不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率低。大部分不良反應(yīng)是黃體酮注射引起的臀部注射部位硬結(jié)，主要原因在于黃體酮是油劑，水溶性差，可能沉淀于注射部位而形成硬結(jié)[12-13]，在臨床工作中應(yīng)注意加強(qiáng)相關(guān)護(hù)理。

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[7] 王宏，劉福民，劉曉云，等.HCG聯(lián)合免疫球蛋白對自然流產(chǎn)模型小鼠母胎界面Th1/Th2型細(xì)胞因子及妊娠結(jié)局的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21（1）：53-55.

[8] Calleja-Agius J，Brincat MP.Recurrent miscarriages：what is the role of cytokines？[J].Gynecol Endocrinol，2008，24（12）：663-668.

[9] 植自勤，黃惠平，黃小靜.大劑董免疫球蛋白在封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦中的應(yīng)用[J].廣州醫(yī)藥，2010，41（3）：53-54.

[10] 王曉東，劉興會.抗凝劑的種類及其在妊娠中的應(yīng)用[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22（3）：165.

[11] 馬麗娜，徐永萍，李蘇，等.低分子肝素對抗子宮內(nèi)膜抗體環(huán)境中滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與凋亡能力的調(diào)節(jié)作用[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011，20（4）：253-256.

[12] Bose P，Black S，Kadyrov M，et al.Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro：implications for early pregnancy failure[J].Am J Obstet Gynecol，2005，192（1）：23-30.

[13] 何雅萍.黃體酮Z徑路肌內(nèi)注射法的效果觀察[J].護(hù)理學(xué)報，2010，17（10）：49-50.

（收稿日期：2013-11-06 本文編輯：李亞聰）