宮頸癌新輔助化療的臨床應(yīng)用及其療效的評價

張曉霞　劉萍　郭海榮

【摘要】 宮頸癌的新輔助化療（NACT）是宮頸癌治療的主要措施之一。近年來，對宮頸癌NACT前后細(xì)胞標(biāo)志物水平變化的研究日益增多。結(jié)果顯示其水平高低確與宮頸癌的治療及預(yù)后相關(guān)，其表達(dá)差異可以用來預(yù)測宮頸癌對NACT的敏感性，為宮頸癌患者的治療方案提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 宮頸癌； 新輔助化療； 細(xì)胞標(biāo)志物

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，極大威脅著女性健康。發(fā)病年齡逐年減輕。宮頸癌的手術(shù)治療常受到腫瘤大小、轉(zhuǎn)移途徑等的影響而得不到徹底的切除，復(fù)發(fā)率高；放療效果較確切，但其副反應(yīng)?？稍斐蓪m頸周圍組織的纖維化，致使陰道攣縮，影響生活質(zhì)量，年輕患者較難接受。一路走來，不斷優(yōu)化手術(shù)方式及更新放療設(shè)備均未達(dá)到令人滿意的效果。直至上世紀(jì)末，美國NCI建議將同期放化療（CRT）共同應(yīng)用于宮頸癌的治療，由此新輔助化療在宮頸癌治療方面逐漸步入正軌，研究顯示，在手術(shù)或放療之前對宮頸癌患者實施化療，有效率可達(dá)95%，且約有20%的患者可表現(xiàn)為臨床無癥狀[1]。

隨著化療逐漸應(yīng)用于臨床，抗癌藥物也相繼問世，化療已成為惡性腫瘤的重要輔助治療，其在宮頸癌治療中的作用也進一步得到肯定。

1 新輔助化療

1.1 概念 新輔助化療（NACT）是指局部晚期惡性腫瘤，在局部治療（手術(shù)或放療）開始前進行的化療。

1.1.1 NACT的預(yù)期目標(biāo) （1）使瘤體縮小，手術(shù)時更易切除；（2）降低癌細(xì)胞的活性，預(yù)防術(shù)后轉(zhuǎn)移；（3）減少宮旁浸潤，降低腫瘤分期；（4）消除潛在病灶，防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后；（5）協(xié)同增加放療敏感性；（6）探測化療敏感性，為術(shù)后患者的治療提供依據(jù)。

1.1.2 目標(biāo)人群 （1）局部晚期宮頸癌。包括宮頸癌Ⅰb～Ⅳa期或腫瘤直徑≥4 cm的宮頸癌，此類患者直接手術(shù)常存在病灶遺留現(xiàn)象，術(shù)前先期化療，再施行手術(shù)效果更佳；（2）組織學(xué)分化差的鱗癌、腺鱗癌、小細(xì)胞癌等特殊類型的子宮頸癌，其預(yù)后較差。

1.2 實施方案及療效 研究主張宮頸癌NACT為2～3個療程，遵守“見好就收"原則。常用的有效藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、博萊霉素、絲裂霉素、氟脲嘧啶、長春新堿、足葉乙苷、甲氨喋啶等，以順鉑療效較好，一般采用聯(lián)合化療。FIGO推薦的是PVB（順鉑+長春新堿+博來霉素）方案，其他方案如PI（順鉑+異環(huán)磷酰胺）、DF（順鉑+氟尿嘧啶）及FIP（氟尿嘧啶+異環(huán)磷酰胺+順鉑）等。新輔助化療后手術(shù)機會增加，手術(shù)率增高，患者手術(shù)后病理證實完全緩解者增多[2]。

給藥途徑有兩種，可分為靜脈給藥和超選擇性動脈灌注化療。靜脈給藥可遍及全身，達(dá)到縮小腫瘤或放療增敏作用，其優(yōu)勢是易于操作，費用低，療效肯定，不足是化療藥物散在分布，副反應(yīng)大，藥物針對性低，效果欠佳。超選擇性動脈灌注化療是通過動脈插管灌注抗癌藥物的方式使藥物直接到達(dá)腫瘤區(qū)域，有針對性，減少了全身性的副反應(yīng)。從理論上說，介入化療控制腫瘤方面優(yōu)于靜脈化療，但卻不能有效地控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究提出[3]，靜脈化療聯(lián)合應(yīng)用介入化療，綜合了兩者的各自特點，療效更佳。

宮頸癌新輔助化療療效確切，大量文獻(xiàn)報道新輔助化療有降低腫瘤分期、提高患者手術(shù)切除率、增加手術(shù)機會、降低淋巴轉(zhuǎn)移率、減少宮旁及脈管浸潤比例、延長生存期，是較為安全的方法[4-9]。

2 與新輔助化療療效有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)

近年來，隨著宮頸癌NACT的廣泛應(yīng)用，與其療效有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)也得到了專家的深入研究，結(jié)果顯示，某些生物學(xué)指標(biāo)表達(dá)水平的高低與宮頸癌的發(fā)展史息息相關(guān)，通過監(jiān)測癌組織中標(biāo)志物的變化對預(yù)測NACT的敏感性意義深遠(yuǎn)，可幫助指導(dǎo)NACT的臨床應(yīng)用。目前研究較為集中的標(biāo)志物主要包括：環(huán)氧合酶-2、Ki-67抗原指數(shù)、增生細(xì)胞核抗原（PCNA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC抗原）、有絲分裂指數(shù)（MI）、凋亡指數(shù)（AI）、凋亡相關(guān)基因（Bax）、抑癌基因p53、凋亡抑制基因survive以及血管內(nèi)皮生長因子VEGF等。

2.1 環(huán)氧合酶-2（COX-2） COX-2是催化前列腺素合成的限速酶，催化產(chǎn)生多種炎性物質(zhì)，參與炎癥及腫瘤的新生血管生成等病理過程。其過度表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進腫瘤生長。COX-2是評價化療對惡性腫瘤治療療效的一種重要參考指標(biāo)[10]。

2.2 Ki-67核抗原和增殖細(xì)胞核抗原PCNA Ki-67是一種與增殖期細(xì)胞相關(guān)的核抗原，能反映正常和病變組織的增殖程度，是鑒別良、惡性疾病強有力的輔助指標(biāo)，可評價組織的癌變可能性，評估惡性腫瘤的分期及治療療效。同時，宮頸癌的研究表明，Ki-67核抗原的增高可提示宮頸癌惡性程度及其預(yù)后[11]。

PCNA也是用來衡量細(xì)胞增殖狀態(tài)的常用指標(biāo)。只存在于正常增殖細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞內(nèi)，其含量與細(xì)胞增生程度相關(guān)。因此，可作為評價細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)，其含量的多少可用于鑒別腫瘤惡性與否，同時評估疾病預(yù)后。國內(nèi)外學(xué)者在宮頸癌細(xì)胞標(biāo)志物的研究中發(fā)現(xiàn)[12]，化療前PCNA含量高的患者經(jīng)動脈介入化療后療效明顯優(yōu)于PCNA含量低者，因而提出化療前宮頸癌組織中PCNA高表達(dá)可評價NACT用于宮頸癌治療的敏感性。

2.3 鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag） SCC-Ag于1977年在子宮頸鱗狀細(xì)胞癌中獲得，是自鱗癌細(xì)胞分離的一種糖蛋白，作為鱗癌的細(xì)胞標(biāo)記物，具備特異性強的特點，但其敏感性較差。SCC-Ag通過抑制絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進腫瘤細(xì)胞增殖[13]。國內(nèi)外已廣泛采用檢測SCC-Ag水平作為宮頸鱗癌NACT治療后的療效評估因子，同時兼具預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、評估轉(zhuǎn)移概率及預(yù)后判斷的輔助指標(biāo)。

2.4 有絲分裂指數(shù)（MI）和凋亡指數(shù)（AI） 有絲分裂指數(shù)（MI）和凋亡指數(shù)（AI）：有絲分裂的細(xì)胞數(shù)及凋亡細(xì)胞數(shù)分別占細(xì)胞總數(shù)的百分比。分裂指數(shù)及凋亡指數(shù)的高低分別反映腫瘤增生及凋亡的快慢。阮曉紅等[14]研究47例原發(fā)性宮頸癌患者，觀察兩組NACT前后細(xì)胞凋亡水平的變化，結(jié)果NACT后AI明顯高于NACT前，兩者差異顯著。細(xì)胞凋亡水平可作為評價和預(yù)測宮頸癌NACT療效的一個指標(biāo)。endprint

2.5 凋亡相關(guān)基因Bax、Caspase3及自噬基因Beclin1 Bax是研究較為廣泛的凋亡調(diào)控基因，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋亡時，bax表達(dá)升高，bax既可誘導(dǎo)細(xì)胞自發(fā)凋亡，又可促進其他因素所引起的凋亡。對宮頸癌的研究表明，癌組織中的Bax表達(dá)顯著高于正常宮頸組織，且隨腫瘤分化程度的升高而升高，表明Bax參與了宮頸癌的發(fā)病，且其與凋亡指數(shù)成正相關(guān)，與預(yù)后成負(fù)相關(guān)。

天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶3（Caspase3）是凋亡基因Caspase家族中備受關(guān)注的蛋白酶，在凋亡過程中起著不可或缺的作用。Beclinl是一種雙等位抑癌基因，是至今為止發(fā)現(xiàn)的唯一哺乳動物“自噬基因”，Beclinl是自噬的執(zhí)行基因，具有強大的腫瘤抑制功能。據(jù)報道，宮頸癌新輔助化療方案有可能是通過上調(diào)胞漿中的Caspase3與Beclin1來促進腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤作用[15]。

2.6 抑癌基因p53 研究表明p53基因突變與人類惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。p53功能缺失亦可能是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展的重要成因之一。研究發(fā)現(xiàn)晚期宮頸癌患者組織中p53蛋白表達(dá)遠(yuǎn)高于早期患者，由此推斷宮頸癌中p53基因表達(dá)水平是癌細(xì)胞侵襲進展的標(biāo)志。有關(guān)p53蛋白表達(dá)是否影響到宮頸癌的預(yù)后，說法不一。陳玉梅等[16]通過分析臨床43例宮頸癌患者，結(jié)果示p53陽性表達(dá)、淋巴結(jié)受侵及肌浸深度是宮頸腺癌預(yù)后差的標(biāo)志。有學(xué)者在動脈灌注化療宮頸鱗癌時發(fā)現(xiàn)有效病例較無效者腫瘤細(xì)胞p53蛋白陽性表達(dá)率高；NACT前宮頸癌組織中的p53越高，治療后腫瘤體積縮小越明顯。

2.7 凋亡抑制基因survivin和血管內(nèi)皮生長因子VEGF 生存素（survivin）是新近發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤特異性凋亡抑制基因，可抑制多種凋亡刺激因子所誘發(fā)的死亡，可謂是功能最全、作用最強的凋亡抑制因子。機體大多數(shù)惡性組織中有Survivin蛋白的表達(dá)，但正常組織中一般檢測不出[17]。Survivin蛋白被認(rèn)為是以caspases為靶點的細(xì)胞生存素，具有抑制細(xì)胞凋亡、促進細(xì)胞增殖、參與血管形成、及具備信號傳導(dǎo)通路的條件[18]。有研究表明，survivin是抑制腫瘤生長的內(nèi)在通用靶位，也是抗腫瘤藥物發(fā)揮作用的新型靶點[19-21]。更為重要的是調(diào)控腫瘤基因的必經(jīng)靶點[20]。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族是一類特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子，是目前研究較多的、作用最強的促血管生成因子。其直接參與誘導(dǎo)腫瘤血管形成，在腫瘤血管生成中起重要作用。其次VEGF可通過降解血管內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)從而增加血管通透性，促進腫瘤細(xì)胞滲入新生血管，加速腫瘤轉(zhuǎn)移。

諸多研究證實，機體中表達(dá)的VEGF和survivin成正相關(guān)，兩者相互協(xié)同，互相影響，共同作用于腫瘤細(xì)胞，抑制其凋亡，尤其在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用[22-27]。對宮頸癌臨床治療的有效性及預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

3 小結(jié)

NACT已被應(yīng)用于宮頸癌的診療中，但其在化療藥物、途徑及療效等方面意見尚未統(tǒng)一。影響宮頸癌NACT療效及預(yù)后的因素很多，腫瘤對化療的敏感性又受到多因素的影響，在應(yīng)用過程中，需要推行個體化治療方案，摸索最適合的治療模式，達(dá)到高療效，低不良反應(yīng)的目標(biāo)。目前，宮頸癌NACT的預(yù)后及療效還未得到證實，因此評價它的有效性迫在眉睫。近年來，有關(guān)于評定NACT療效的細(xì)胞標(biāo)志物數(shù)量增多，種類也涉及諸多領(lǐng)域，對細(xì)胞因子的深入研究有望能夠很好的預(yù)測宮頸癌對新輔助化療的敏感性，從而找到宮頸癌療效確定的金標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞因子及其蛋白表達(dá)將成為宮頸癌研究發(fā)展的方向。

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（收稿日期：2013-10-09） （本文編輯：蔡元元）endprint