聽覺系統(tǒng)發(fā)育中的氯離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、氯離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)及突觸抑制

/王若雅 摘譯 韓維舉 審校/

1中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科(北京 100853)

對成年脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸和γ-氨基丁酸作用的研究已經(jīng)比較深入，其中包括非常適合于分析抑制性神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的聽覺系統(tǒng)。為了充分認(rèn)識甘氨酸和γ-氨基丁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，需要足夠了解這類精確組成的突觸發(fā)育過程以及在發(fā)育過程中甘氨酸能和γ-氨基丁酸能信號的作用，包括氯離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CCCs)調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)氯離子的動態(tài)變化。

氯離子是動物細(xì)胞外液最多的陰離子，在陸生和淡水動物(如哺乳動物)中，組織間隙和血液中氯離子的濃度為100～130 mM，而在海水動物(如烏賊)為600 mM；而細(xì)胞內(nèi)氯離子的濃度在2.5 mM(如大部分成熟神經(jīng)元)至75～100 mM(如紅細(xì)胞)之間。氯離子通過跨膜陰離子通道的彌散保證了生命過程的支持，例如：細(xì)胞容積調(diào)節(jié)，跨上皮鹽的運(yùn)輸，液體分泌，細(xì)胞內(nèi)外成分的酸化及電興奮。氯離子主動轉(zhuǎn)運(yùn)存在于大部分的細(xì)胞，其作用是維持氯離子的電化學(xué)平衡及神經(jīng)信號。氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主動調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度。氯離子電流的方向和強(qiáng)度調(diào)控神經(jīng)元及其興奮性之間的抑制性突觸信號，其平衡對于維持正常神經(jīng)功能有重要作用。CCCs通過氯離子與其他離子協(xié)同并以電中性的方式，介導(dǎo)了氯離子的繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)。哺乳動物中CCCs存在多種亞型，它們分布于不同組織并有各自的生理功能。CCCs家族是由兩類主要橫跨膜蛋白分出的九個成員(KCC1～4、NKCC1～2、NCC等)組成。它的調(diào)節(jié)包括從轉(zhuǎn)錄水平到翻譯后階段的許多步驟。NKCC1和KCC2都有選擇性的拮抗劑和抑制劑。

個體發(fā)育不同會導(dǎo)致甘氨酸和γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的不同，相關(guān)研究揭示了甘氨酸和γ-氨基丁酸信號在塑形聽覺系統(tǒng)不同發(fā)育方向中的作用及抑制性突觸表型分子組成的發(fā)育和表達(dá)。在聽覺系統(tǒng)中，上橄欖復(fù)合體(SOC)和耳蝸核復(fù)合體(CN)中存在由γ-氨基丁酸和甘氨酸調(diào)控的信號，使電位從去極化到超極化轉(zhuǎn)換，這種轉(zhuǎn)換是由細(xì)胞內(nèi)氯離子漸進(jìn)性的減少引起的。γ-氨基丁酸和甘氨酸在突觸形成和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動中起著重要作用。新的神經(jīng)元突觸整合需要γ-氨基丁酸的營養(yǎng)功能，在大多數(shù)神經(jīng)元中，NKCC1和KCC2表達(dá)水平在出生后早期發(fā)育中是相互作用的，早期發(fā)育中NKCC1占優(yōu)勢，KCC2在成人中占優(yōu)勢。這是因?yàn)镵CC2和氯離子平衡電位的發(fā)育性變化具有區(qū)域特異性和細(xì)胞特異性，而不依賴于生物的新陳代謝。

在耳蝸核內(nèi)，單耳回波抑制涉及的通路包括從背側(cè)耳蝸核(DCN)的神經(jīng)元之間到前腹側(cè)核(AVCN)的神經(jīng)元的甘氨酸能投射。在上橄欖核復(fù)合體(SOC)中甘氨酸抑制是編碼雙耳間聲音定位的關(guān)鍵。研究者利用通路中的抑制性環(huán)路來計算雙耳間強(qiáng)度差及從斜方體內(nèi)側(cè)核(MNTB)至外側(cè)上橄欖核(LSO)的投射。這種抑制性回路存在于從MNTB到內(nèi)側(cè)上橄欖核(MSO)的通路中。外側(cè)丘系背側(cè)核(DNLL)到下丘(IC)的雙邊投射中，有四分之一是這種抑制性通路。而LSO是哺乳動物腦干中涉及雙耳間強(qiáng)度差處理的主要聽覺核團(tuán)。大多數(shù)LSO神經(jīng)元各自接受身體同側(cè)和對側(cè)耳的興奮性和抑制性的信號。但是，到目前為止LSO中氯離子載體的本質(zhì)和NKCC1的功能仍然是一個有爭議的問題。

(摘譯自Friauf E,et al.Chloride cotransporters, chloride homeostasis, and synaptic inhibition in the developing auditory system.Hearing Research,2011.)