高膽紅素血癥患兒治療后聽力隨訪結(jié)果分析△

唐向榮 黃麗輝 王小青 周雪燕 劉華 吳小芝

研究顯示，先天性聽力障礙在兒童可篩查疾病中發(fā)病率最高,在健康新生兒中的發(fā)病率約為0.1%～0.3%,高危新生兒中的發(fā)生率高達(dá)2%～4%[1]，高膽紅素血癥是新生兒聽力障礙的主要高危因素之一, 應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的聽力監(jiān)測(cè)和隨訪[2]。不同程度的高膽紅素血癥均可對(duì)患兒聽力造成一定程度的損害[3]，因此，本研究對(duì)不同血清膽紅素濃度的高膽紅素血癥患兒治療后的聽力隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，旨在進(jìn)一步闡明對(duì)高膽紅素血癥患兒進(jìn)行早期干預(yù)和持續(xù)聽力監(jiān)測(cè)的重要性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 以2009年1月～2011年12月在廣西柳州市婦幼保健院新生兒科住院、確診為高膽紅素血癥(生后48 h血清膽紅素濃度大于205.1 μmol/L)的患兒573例作為觀察組，男333例，女240例，胎齡37～41 W,血清膽紅素濃度范圍205.1～1 107.2 μmol/L，平均 371.6 μmol/L。均排除先天性顱面畸形、耳毒性藥物應(yīng)用、圍產(chǎn)期感染、新生兒窒息及缺血缺氧性腦病、耳聾家族史、早產(chǎn)兒等聽損傷高危因素。參照不同出生時(shí)齡的足月新生兒黃疸干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)[4]，依據(jù)出生時(shí)齡不同和膽紅素濃度的不同，選擇不同的干預(yù)方法，將573例分為兩組：換血組67例，男40 例，女27例，血清膽紅素濃度 344.2～1 107.2 μmol/L，平均 457.9 μmol/L ；光療組506例，男 293例，女213例，血清膽紅素濃度205.2～572.6 μmol/L，平均 285.2 μmol/L 。

隨機(jī)選取同期在本院產(chǎn)科出生的正常足月新生兒836例作為對(duì)照組，其中，男493例，女343例，時(shí)齡48～72 h者，血清膽紅素濃度<205 μmol/L；時(shí)齡>72 h者，血清膽紅素濃度<257 μmol/L。觀察組和對(duì)照組的性別、胎齡、出生天數(shù)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。

1.2聽力篩查、診斷及隨訪監(jiān)測(cè)方法

1.2.1聽力篩查及診斷流程 聽力篩查采用丹麥爾聽美聽力篩查儀(Accuscreen)進(jìn)行畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射和自動(dòng)聽性腦干反應(yīng)測(cè)試。觀察組聽力初篩時(shí)間為病情穩(wěn)定后，對(duì)照組為生后2 d；聽力初篩未通過者42天內(nèi)復(fù)篩，復(fù)篩未通過者3個(gè)月內(nèi)行聽力學(xué)診斷；聽力異常者于6～月齡、12～月齡、18～24月齡三個(gè)階段分別進(jìn)行聽力隨訪監(jiān)測(cè)，所有確診聽力損失患兒均排除中耳疾病。

1.2.2聽力學(xué)診斷及監(jiān)測(cè)方法 應(yīng)用IHS誘發(fā)電位儀及耳聲發(fā)射儀進(jìn)行聽性腦干反應(yīng)(ABR)和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)測(cè)試，采用美國(guó)生產(chǎn)的GSI tympstar中耳分析儀進(jìn)行聲導(dǎo)抗測(cè)試，所有患兒檢查前均予10%水合氯醛(0.5 ml/kg)口服，睡眠狀態(tài)下在隔聲屏蔽室進(jìn)行測(cè)試，室內(nèi)環(huán)境噪聲為19 dB A。

ABR測(cè)試：刺激聲為交替短聲，刺激重復(fù)率為19.3次/秒，最大輸出強(qiáng)度100 dB nHL，疊加次數(shù)為1 024次，帶通濾波100～3 000 Hz；耳機(jī)型號(hào)為ER一3A插入式氣導(dǎo)耳機(jī)。記錄電極置前額發(fā)際，參考電極置耳后乳突，鼻根部接地，極間阻抗<7 kΩ；以ABR波Ⅴ反應(yīng)閾≤30 dB nHL作為2～4 kHz范圍聽力正常的指標(biāo)，以波Ⅴ反應(yīng)閾>30 dB nHL判斷為聽力損失，輕度聽力損失為31～50 dB nHL，中度聽力損失為51～70 dB nHL，重度聽力損失為71～90 dB nHL，極重度聽力損失為≥91 dB nHL。同一人兩耳存在不同程度的聽力損失時(shí)，以聽力損失較輕一側(cè)為準(zhǔn)計(jì)算。

DP0AE測(cè)試：兩個(gè)初始純音信號(hào)的強(qiáng)度為L(zhǎng)1=L2=70 dB SPL，頻率比f2/f1=1.22，測(cè)試信號(hào)頻率范圍為0.7～6 kHz，每個(gè)測(cè)試頻率點(diǎn)疊加24次。DPOAE的判定標(biāo)準(zhǔn)：在所有測(cè)試頻率中2、3、4 kHz三個(gè)頻率點(diǎn)的信噪比均≥3 dB,且超出其1倍標(biāo)準(zhǔn)差，即為引出DPOAE，反之則為未引出。根據(jù)DPOAE正常而ABR異?；蛭匆雠袛酁槲伜蟛∽僛5]。

聲導(dǎo)抗測(cè)試：探測(cè)音為226 Hz，6月齡以下者加做1 000 Hz聲導(dǎo)抗檢查。226 Hz探測(cè)音聲導(dǎo)抗的正常標(biāo)準(zhǔn)：鼓室聲導(dǎo)抗圖為A型；1 000 Hz探測(cè)音聲導(dǎo)抗的正常標(biāo)準(zhǔn)：鼓室圖為單峰。

1.3血清膽紅素濃度監(jiān)測(cè) 采用日本HITACHI公司7600-D20自動(dòng)分析儀測(cè)定，正常值為總膽紅素<20.5 μmol/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后觀察組中換血組和光療組患兒膽紅素濃度均下降至正常范圍。

2.13月齡時(shí)診斷聽力損失發(fā)生率 3月齡時(shí)觀察組聽力損失發(fā)生率為5.76%(33/573)，其中光療組10例，換血組23例；正常組聽力損失發(fā)生率為0.72%(6/836)，觀察組高于正常組(P<0.05)(表1)。

表1 觀察組與對(duì)照組聽力篩查及3月齡聽力診斷結(jié)果比較(例)

2.2三階段隨訪時(shí)觀察組和對(duì)照組聽力損失例數(shù)比較 于6～月齡、12～月齡、18～24月齡三個(gè)階段隨訪時(shí)兩組的聽力情況見表2，隨訪至24月齡時(shí)，觀察組和對(duì)照組分別有13和4例聽力轉(zhuǎn)為正常。6～24月齡時(shí)，觀察組中有2例分別由輕度、中度異常變?yōu)檎！?/p>

表2 觀察組與對(duì)照組三階段隨訪時(shí)聽力異常例數(shù)比較(例)

2.324月齡時(shí)不同干預(yù)組聽力損失發(fā)生率 24月齡時(shí)不同干預(yù)組聽力損失情況比較見表3，可見，換血組聽力損失的發(fā)生率明顯高于光療組(P<0.05)，且換血組聽力損失程度較光療組嚴(yán)重，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.424月齡時(shí)觀察組確診為感音神經(jīng)性聽力損失的性別、血清膽紅素濃度、黃疸干預(yù)聽力診斷情況 隨訪至24月齡時(shí)，觀察組中20例確診為聽力損失患兒的血清膽紅素濃度、干預(yù)方法和聽力損失的診斷情況見表4?？梢?0例患兒以雙側(cè)極重度聽力損失(占80%，16/20)和蝸后病變(占65%，13/20 )居多，其中，換血組共有15例雙耳ABR 100 dB nHL未引出反應(yīng)閾，5例為核黃疸(膽紅素最高達(dá)1 107.2 μmol/L)；20例中第4、6、7、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20為蝸后病變(共13例)，病例5、8、16、17早期DPOAE可引出，隨訪至12月齡時(shí)轉(zhuǎn)為“雙耳未引出”。

表3 光療組與換血組24月齡時(shí)聽力損失情況比較(例)

注：*與光療組比較，t=-7.105，P<0．05

表4 20例高膽紅素血癥聽力損失患兒的性別、血清膽紅素濃度、黃疸干預(yù)方法及聽力檢測(cè)結(jié)果

3 討論

研究證實(shí)膽紅素的神經(jīng)毒性對(duì)聽覺系統(tǒng)會(huì)造成損害從而導(dǎo)致聽力障礙[6]，它的神經(jīng)毒主要有聚合、結(jié)合、沉淀3個(gè)步驟，在前兩個(gè)步驟神經(jīng)元的損傷可逆，在沉淀這一步驟病變不可逆。Madden等[7]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，50%聽功能障礙者有高膽紅素血癥病史；國(guó)內(nèi)報(bào)道高膽紅素血癥患兒聽力損傷發(fā)生率約為3.3%[8]；國(guó)外有報(bào)道[9]高膽紅素血癥患兒聽力損傷發(fā)生率約為18%，重度需換血治療的高膽紅素血癥患兒聽損傷的發(fā)生率為35%。本研究結(jié)果顯示，24月齡時(shí)高膽紅素血癥組聽力損失發(fā)生率為3.49%(20/573)，其中雙側(cè)19例，單側(cè)1例；換血組聽力損失發(fā)生率為25.37%；對(duì)照組聽力損失發(fā)生率為0.24%(2/836)，提示高膽紅素血癥患兒聽力損失的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。本研究結(jié)果中高膽紅素血癥患兒治療后聽力損失發(fā)生率較國(guó)外報(bào)道的18%和35%低，可能是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)高膽紅素血癥的干預(yù)理念增強(qiáng)，對(duì)患兒的早期干預(yù)治療有效地降低了血清膽紅素水平，減少了膽紅素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性和在耳蝸的沉積，從而減少了聽力損失的發(fā)生；另一方面，也可能與本組研究對(duì)象中光療組所占的例數(shù)較多有關(guān)?？傊鞯貓?bào)道高膽紅素血癥患兒聽力損失發(fā)生率不一致，考慮可能與膽紅素濃度、治療方法和聽力監(jiān)測(cè)時(shí)期等不同有關(guān)。

腦干聽覺通路對(duì)膽紅素的毒性敏感，膽紅素水平與聽神經(jīng)損傷成正相關(guān)[10]。楊代秀等[11]的研究顯示，新生兒高膽紅素組總膽紅素≥340 μmol/L者聽力損失發(fā)生率達(dá)43.5%，而總膽紅素<340 μmol/L患兒組聽力損失發(fā)生率則為18.2%；黃玉梅等[ 12]研究顯示血清膽紅素濃度越高，新生兒聽力篩查通過率越低。輕、中度血清膽紅素升高對(duì)新生兒聽力影響較小，而重度高膽紅素血癥是造成新生兒聽力損失的高危因素[13]。本組573例高膽紅素血癥患兒按照黃疸干預(yù)分組比較發(fā)現(xiàn)，24月齡時(shí)換血組聽力損失發(fā)生率為25.37%(17/67)，光療組為0.59%(3/506)，光療組聽力損失發(fā)生率較換血組明顯偏低，考慮可能與光療組患兒血清膽紅素濃度較低，其對(duì)神經(jīng)的損傷小有關(guān)。本研究中觀察組20例聽力損失患兒以雙側(cè)極重度聾和蝸后病變多見，且換血組共有15例均為雙耳ABR100 dB nHL無反應(yīng)，其中5例為核黃疸，說明高膽紅素血癥致聽力損失的程度確實(shí)與膽紅素濃度有關(guān)，需換血治療者聽力損失的程度更重。

本組高膽紅素血癥患兒聽力隨訪結(jié)果顯示，3月齡時(shí)聽力異常者33例，至6月齡時(shí)有33.33%(11/33)恢復(fù)正常，6月齡至24月齡時(shí)，僅有2例聽力好轉(zhuǎn)，表明部分高膽紅素血癥患兒聽力可呈一過性損傷，在3～5個(gè)月可恢復(fù)正常，高膽紅素血癥對(duì)聽覺系統(tǒng)的損傷存在一定的可逆性[14],而月齡超過6個(gè)月后其聽力損傷恢復(fù)正常的可能性將大大降低，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相似[15]。羅仁忠等[16]發(fā)現(xiàn)在蝸后聽覺神經(jīng)病變合并耳蝸功能輕度異常的病例中，高達(dá)76.67%的患兒新生兒期有高膽紅素血癥史。文中觀察組中有4例患兒隨訪至12月齡后DPOAE由雙耳“引出”變化為“未引出”，可見，高膽紅素可以同時(shí)影響外周和中樞聽覺系統(tǒng)[17]，或者早期可表現(xiàn)為中樞聽覺系統(tǒng)的損傷，隨著耳蝸外毛細(xì)胞長(zhǎng)期受抑制而致耳蝸功能受損，耳聲發(fā)射即可由引出轉(zhuǎn)為“未引出”，但這尚需進(jìn)一步研究。

總之，高膽紅素血癥是導(dǎo)致新生兒期聽力損失的重要因素之一，膽紅素濃度越高所致聽力損失的程度越重，且多為不可逆性損害，對(duì)新生兒高膽紅素血癥患者早期采取積極的防治措施，可以減少聽力損失的發(fā)生。

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