心房顫動(dòng)去神經(jīng)治療的臨床效應(yīng)

王曦敏，侯應(yīng)龍

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心房顫動(dòng)去神經(jīng)治療的臨床效應(yīng)

王曦敏，侯應(yīng)龍*

（山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院心內(nèi)科，濟(jì)南 250014）

構(gòu)成心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)與迷走（副交感）神經(jīng)在房顫（AF）的發(fā)生與維持中起著重要的作用，由此以心房神經(jīng)叢（GP）消融為主的去神經(jīng)治療亦成為AF單獨(dú)或輔助的介入療法之一。然而GP消融帶來的神經(jīng)與心房重構(gòu)現(xiàn)象也日益受到關(guān)注。

心房重構(gòu)；射頻消融；神經(jīng)叢

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫，atrial fibrillation，AF）是臨床常見心律失常之一。持續(xù)房顫可以引起心房結(jié)構(gòu)與功能紊亂、心力衰竭、心動(dòng)過速性心肌病、血栓形成及其相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，針對(duì)房顫的治療策略主要包括藥物治療、導(dǎo)管消融與外科治療。在導(dǎo)管消融方面，心房神經(jīng)叢（ganglionated plexus，GP）消融已經(jīng)成為房顫單獨(dú)或輔助手段之一，盡管獲得了一定的療效，但其所介導(dǎo)的神經(jīng)與心房重構(gòu)現(xiàn)象也日益受到關(guān)注。

1 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)及其與房顫的關(guān)系

房顫的發(fā)生和維持需要多種機(jī)制的共同參與，其中構(gòu)成心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）的交感神經(jīng)與迷走（副交感）神經(jīng)起著重要作用[1]。心臟ANS可分為外在ANS與內(nèi)在ANS，心臟外在ANS[2]由腦干及GP之前的神經(jīng)纖維構(gòu)成；而位于心臟表面、大血管附近的GP及連接GP的神經(jīng)纖維構(gòu)成心臟內(nèi)在ANS。GP實(shí)際上是迷走與交感神經(jīng)末梢在心臟表面的“聚集地”，具有整合心臟局部神經(jīng)信息的功能（整合中心）。在哺乳動(dòng)物，與心房活動(dòng)相關(guān)的GP主要有4個(gè)，分別是前右GP，位于右上肺靜脈前；下右GP，位于右下肺靜脈下；左上GP，位于Marshall韌帶心外膜插入點(diǎn)附近、左上肺靜脈根部；左下GP，位于左下肺靜脈之下。其中，前右GP主要影響竇房結(jié)（sinoatrial node，SAN）及其附近心房肌的功能，下右GP主要影響房室結(jié)（atrioventricular node，AVN）及其附近心房肌的功能[3?5]。一系列研究證實(shí)心臟ANS通過多種機(jī)制參與了房顫的發(fā)生與維持[1,6?9]，而消融心房GP可以有效地消除肺靜脈的快速放電，從而消除房顫[2,5]，由此，GP消融成為房顫導(dǎo)管消融單獨(dú)或輔助的治療手段之一。

2 房顫去神經(jīng)治療的臨床療效

2004年，Platt等[10]首次報(bào)道了22例僅行GP消融、而未行肺靜脈隔離的持續(xù)性房顫患者，在隨后6個(gè)月的短期隨訪期間，89%患者無房顫復(fù)發(fā)，證實(shí)GP消融治療陣發(fā)性房顫具有可行性。Calò等[11]的近期研究表明，對(duì)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的陣發(fā)性房顫患者行右房多個(gè)GP解剖部位消融，在長(zhǎng)期隨訪期間，近70%的患者未復(fù)發(fā)房顫。Oral等[12]以在注射異丙腎上腺素時(shí)不再誘發(fā)出房顫作為消融終點(diǎn)，對(duì)153例由高頻電刺激誘發(fā)的持續(xù)性房顫患者通過迷走刺激反應(yīng)定位并消融GP，在平均11個(gè)月的隨訪期內(nèi)，77%的患者未服用抗心律失常藥物且未復(fù)發(fā)房顫，提示由迷走刺激反應(yīng)定位并消融GP治療陣發(fā)性房顫是有效的。在另外一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，Pappone等[13]對(duì)297例房顫患者行環(huán)肺靜脈（pulmonary vein，PV）部消融手術(shù)，術(shù)中有100例患者于環(huán)肺靜脈部消融過程中出現(xiàn)了迷走反射，術(shù)后上述反射消失，在12個(gè)月的隨訪期間，術(shù)中出現(xiàn)迷走反射的患者99%未復(fù)發(fā)房顫，而沒有誘發(fā)出迷走反射的患者成功率為85%。Mikhaylov等[14]分別對(duì)樣本量相同、病情一致的兩組房顫患者行GP消融和PV消融，評(píng)估兩種消融策略的成功率，發(fā)現(xiàn)在36個(gè)月的隨訪期間，GP消融的療效雖然不及PV消融，但仍然獲得了34.3%的成功率。然而，Katritsis等[15]發(fā)現(xiàn)GP聯(lián)合PV消融的房顫治愈成功率＞80%，優(yōu)于PV單獨(dú)消融的成功率。Scherlag等[16]報(bào)道33例房顫患者行環(huán)PV＋GP消融，27例僅僅接受PV消融，經(jīng)過平均6個(gè)月的隨訪，行PV＋GP消融的患者的房顫治愈率為91%，僅行PV消融的患者成功率為71%，結(jié)果提示PV聯(lián)合GP消融可以提高房顫治愈成功率。2010年，Zhang等[17]的一項(xiàng)關(guān)于比較不同消融策略對(duì)治療房顫的薈萃（meta）分析結(jié)果顯示，GP聯(lián)合PV消融明顯增加房顫治愈率，且明顯增加竇性節(jié)律的維持，然而，當(dāng)兩者單獨(dú)比較時(shí)，GP消融并不優(yōu)于PV消融策略。

3 房顫去神經(jīng)化治療后的神經(jīng)與心房重構(gòu)

Oh等[18]于2006年行犬的右肺靜脈脂肪墊和下腔靜脈-左心房脂肪墊射頻消融，發(fā)現(xiàn)消融即刻房顫誘發(fā)率明顯降低，但4周后房顫的誘發(fā)率卻明顯比消融前增加，提示GP消融后可能存在神經(jīng)重構(gòu)的現(xiàn)象。Sakamoto等[19]將18只犬隨機(jī)分為3組，分別行脂肪墊消融、PV消融+脂肪墊消融、左房后部消融＋脂肪墊消融，消融前，刺激迷走神經(jīng)引起SAN和AVN功能的改變，消融后即刻，迷走神經(jīng)刺激對(duì)SAN和AVN的支配作用消失，但4周后迷走神經(jīng)刺激出現(xiàn)SAN功能的改變，提示GP消融后存在早期的心房神經(jīng)再生現(xiàn)象。黃從新團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究將犬隨機(jī)分為消融組（消融右心房?jī)蓚€(gè)GP）和對(duì)照組，8周后消融組房顫誘發(fā)性增加，盡管對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組GP消融即刻并未誘發(fā)房顫，但與對(duì)照組比較，消融組犬右心房的心房尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）水平明顯增加[20]。GP消融組的右心房生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43（growth-associated protein 43，GAP43）、酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）神經(jīng)表達(dá)量較對(duì)照組明顯減低。這些進(jìn)一步提示，去神經(jīng)后的確存在神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象。

有關(guān)去神經(jīng)治療后神經(jīng)重構(gòu)的機(jī)制目前并不十分清楚。首先，在心房消融的局部可能存在不均一的神經(jīng)再生。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)元破壞后無法再生，而軸突的破壞卻仍有再生的能力。目前的射頻消融技術(shù)很難判斷是否僅僅破壞了軸突，因此不能排除軸突損壞后的神經(jīng)再生現(xiàn)象。其次，消融區(qū)域可能會(huì)有膽堿能受體及腎上腺素能受體表達(dá)水平的代償性上調(diào)。在一項(xiàng)犬的迷走神經(jīng)去神經(jīng)化研究中，手術(shù)移除支配SAN和AVN的迷走神經(jīng)節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAN及AVN的去神經(jīng)化后，乙酰膽堿的敏感性增加[21]。因此，推測(cè)心房去神經(jīng)化后，也可能存在上述受體敏感性增加及表達(dá)增強(qiáng)。第三，因?yàn)锳NS存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，神經(jīng)叢不僅支配附近的心房肌組織，也可同時(shí)影響其他部位的心房肌電生理功能，由于消融不可能達(dá)到完全的去神經(jīng)化，因此也使得神經(jīng)重構(gòu)增加了空間上的復(fù)雜性。

除了存在神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象之外，心房神經(jīng)叢消融后，靶組織區(qū)是否會(huì)由于失去了神經(jīng)支配而萎縮導(dǎo)致心房肌的收縮不良、心房直徑及容積的改變？黃從新團(tuán)隊(duì)在GP消融8周后超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)心房直徑?jīng)]有明顯的改變，但未能觀察遠(yuǎn)期影響。Oh等[18]報(bào)道GP消融后消融區(qū)脂肪墊形態(tài)明顯改變，鏡下觀察消融區(qū)，結(jié)締組織被大量的纖維化組織所代替，不可避免地引起心房組織透壁性損傷。Wylie等[22]發(fā)現(xiàn)，心內(nèi)膜消融引起疤痕組織形成，降低了左房收縮功能，是否GP消融造成的疤痕組織也會(huì)產(chǎn)生相同的負(fù)效應(yīng)？由于目前研究資料有限，對(duì)此，仍需要進(jìn)一步探索和研究。

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（編輯: 王雪萍）

Clinical efficiency of ganglionated plexus ablation for atrial fibrillation: a review

WANG Xi-Min, HOU Ying-Long*

(Department of Cardiology, Affiliated Qianfuoshan Hospital, Shandong University, Ji’nan 250014, China)

The cardiac autonomic nervous system (ANS) which consists of sympathetic and vagal (parasympathetic) nerves plays an important role in the initiation and maintenance of atrial fibrillation (AF). Catheter ablation focusing on atrial ganglionated plexus (GP) has become the first-line or adjuvant therapeutic strategy for AF. However, there is of growing concern about the nervous and atrial remodeling induced by GP ablation.

atrial remodeling; radiofrequency ablation; nerve plexus

(81270237),(2011GSF11837)(ZR2012HM043).

R541.7+5

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00005

2013?11?12;

2013?11?28

國(guó)家自然科學(xué)基金（81270237）; 山東省科技發(fā)展計(jì)劃（2011GSF11837）; 山東省自然科學(xué)基金（ZR2012HM043）

侯應(yīng)龍, E-mail: houyinglong@sina.com