老年認(rèn)知功能障礙患者的3種事件相關(guān)電位研究

王 勛，苗 雅，李 蔚，燕 虹，何 婷，鐘 遠(yuǎn)

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老年認(rèn)知功能障礙患者的3種事件相關(guān)電位研究

王 勛，苗 雅，李 蔚，燕 虹，何 婷，鐘 遠(yuǎn)*

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科，上海 200233）

探討老年認(rèn)知功能障礙患者，包括輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和阿爾茨海默?。ˋD）患者的3種事件相關(guān)電位P300，失匹配負(fù)波（MMN）和關(guān)聯(lián)性負(fù)變（CNV）的改變，以了解三者在MCI中的診斷價值。2011年2月至2013年3月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科門診或住院的患者及健康體檢者120位，年齡≥60歲。測量輕度AD患者（AD組，＝40）、MCI患者（MCI組，＝40）、認(rèn)知正常老人（NC組，＝40）的事件相關(guān)電位（ERP，包括P300，MMN，CNVM1，CNVM2）的峰潛伏期（PL）與振幅（Amp）。AD組ERP的PL均長于MCI組（＜0.05）。MCI組中P300和MMN的PL[（380.94±37.55），（188.63±31.63）ms]均長于NC組[（342.88±41.72），（137.48±28.69）ms；＜0.05]，而MCI組中CNVM1及CNVM2的PL與NC組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。AD組與NC組相比，ERP的Amp明顯降低（＜0.05）。MCI組中MMN和CNVM2的Amp與NC組相比降低（＜0.05），MCI組與AD組相比，ERP的Amp差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。P300，MMN和CNV對MCI的診斷有一定的參考價值，其中P300和MMN區(qū)分MCI患者與正常人的敏感性略高于CNV。

輕度認(rèn)知功能障礙；阿爾茨海默??；事件相關(guān)電位

事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERP）是指給予一定的外界刺激（光、聲等），人腦對刺激進(jìn)行認(rèn)知加工（如注意、記憶、思維）時，通過平均疊加技術(shù)從頭顱表面記錄到的大腦電變化。其中P300、失匹配負(fù)波（mismatch negativity，MMN）、關(guān)聯(lián)性負(fù)變（contingent negative variation，CNV）是ERP中的亞成分，能夠反映大腦在信息加工早期階段對所輸入信息作感覺記憶及進(jìn)行自動選擇加工的過程，是反映認(rèn)知功能水平的有效工具。目前國內(nèi)外關(guān)于認(rèn)知損害的研究主要集中在P300，而關(guān)于MMN和CNV的研究不足。本研究通過對120例輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者、輕度阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者和正常對照人員（normal control，NC）的P300，MMN和CNV進(jìn)行對比研究，以了解3種ERP在MCI中的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

所有研究對象均來自2011年2月至2013年3月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科門診或住院的患者及健康體檢者，漢族，年齡≥60歲，輕度AD組40例、MCI組40例、NC組40例。神經(jīng)心理學(xué)量表測定由專人統(tǒng)一完成，包括簡易智能狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估（北京版）量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知分量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-cog）、臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）、老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）、日常生活能力量表（Activities of Daily Life，ADL，14項(xiàng)版本）和Hachinski缺血指數(shù)評分（Hachinski Ischemic Scale，HIS）。MMSE和MoCA量表作為患者的篩查量表，受教育時間≤12年者，以MMSE作為篩查工具；受教育時間≥13年者，以MoCA作為篩查工具。

輕度AD組符合2011年美國國立老年研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病聯(lián)合會（Alzheimer’s Association，AA）提出的很可能AD癡呆的核心臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，20分≤MMSE≤23分（或20分≤MoCA≤23分），CDR＝1級，GDS為3～4級，ADL≥17分，ADAS-cog≥18分，HIS≤4分；MCI組符合2011年NIA-AA 提出的AD所致MCI的核心臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，24分≤MMSE≤27分（或24分≤MoCA≤27分），CDR＝0.5級，GDS為2～3級，ADL≤16分，11分≤ADAS-cog≤17分，HIS≤4分；NC組認(rèn)知、記憶、生活和社會功能均正常，28分≤MMSE≤30分（或28分≤MoCA≤30分），ADAS-cog≤10分，CDR＝0級，GDS為1級，ADL＝14分，HIS≤4分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）任何引起癡呆的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、癲癇、腦外傷、腫瘤、感染等；（2）符合美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第四修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revised Edition，DSM?Ⅳ）診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他精神疾??；（3）頭顱CT，MRI及血液方面等檢查明確的非阿爾茨海默病癡呆；（4）既往2年內(nèi)有乙醇依賴史、藥物濫用或依賴史；（5）任何顯著的系統(tǒng)性疾病或不穩(wěn)定醫(yī)學(xué)情況；（6）篩選前2周內(nèi)使用過影響腦功能的藥物。

1.2 3種ERPS檢查

采用日本Neuropack MEB-9200配置肌電儀記錄，屏蔽室內(nèi)的受試者（包括輕度AD組、MCI組和NC組）取坐位，試驗(yàn)時要求受試者放松、閉目，并保持頭腦清醒、集中注意力。腦電活動偽跡由儀器自動排除。

記錄電極安放于Fz和Cz點(diǎn)，參考電極為A1和A2，F(xiàn)pz接地，極間阻抗＜5kΩ。P300和MMN測試采用oddball范式，濾波0.1～50Hz，刺激間隔1s。靶刺激為2000Hz的70dB的純音，出現(xiàn)概率是20%；非靶刺激為1000Hz的70dB的純音，出現(xiàn)概率為80%。兩者無規(guī)律交替出現(xiàn)，總數(shù)疊加為200次。P300試驗(yàn)時要求受試者集中注意，靶刺激出現(xiàn)時按鍵并計(jì)數(shù)。MMN試驗(yàn)除要求受試者不注意刺激信號不按鍵外，其他與P300試驗(yàn)相同。CNV測試采用誘發(fā)刺激模式，由S1和S2組成，S1為3000Hz和80dB的短音刺激，持續(xù)1ms；S2為10Hz的Goggle閃光刺激，持續(xù)200ms；先給出S1，經(jīng)過2s后給出S2。要求受試者接受到S1后，做好按鍵準(zhǔn)備，出現(xiàn)S2立即作出按鍵反應(yīng)，即完成一個trail。每個trail的間隔為2～5s（隨機(jī)），試驗(yàn)記錄40個trail。觀察指標(biāo)：P300，MMN，CNV早成分M1（CNVM1），CNV晚成分M2（CNVM2）的峰潛伏期（peak latencies，PL）和振幅（amplitudes，Amp）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組受試者一般情況及ERP波形特點(diǎn)

3組受試者年齡、性別和文化程度及伴發(fā)疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性（表1）。AD組和MCI組主波群形態(tài)不規(guī)則，AD組整體波形分化差，即排除患者不合作及技術(shù)情況（圖1～圖3）。

表1 3組受試者一般資料比較

NC: normal control; MCI: mild cognitive impairment; AD: Alzheimer’s disease; COPD: Chronic obstructive pulmonary disease

2.2 3組受試者P300，MMN，CNVM1和CNVM2的PL比較

AD，MCI，NC三組之間比較P300，MMN，CNVM1和CNVM2的PL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。AD組與NC組相比3種ERP的PL明顯延長（＜0.05）。MCI組與NC組相比，P300和MMN的PL延長（＜0.05），而兩組CNVM1和CNVM2的PL差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。AD與MCI組比較，各項(xiàng)ERP的PL延長（＜0.05；表2）。

2.3 3組受試者的P300，MMN，CNVM1和CNVM2的Amp比較

與NC組相比，AD組3種ERP的Amp明顯降低（＜0.05）。MCI組MMN和CNVM2的Amp與NC組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），兩組間P300和CNVM1的Amp水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。MCI組與AD組相比，各項(xiàng)ERP的Amp水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表3）。

3 討 論

ERP可以從不同的時間進(jìn)程探討情緒和認(rèn)知加工過程中腦活動的變化，具有很高的時間分辨率，是研究認(rèn)知過程中大腦活動的有效方法。P300作為一種內(nèi)源性ERP，具有穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，常被應(yīng)用于認(rèn)知功能的研究。其PL揭示大腦在識別刺激記憶時對刺激事件進(jìn)行編碼、分類、識別的速度，而Amp反映大腦信息加工時資源動用的程度。對AD、血管性癡呆及帕金森癡呆患者P300的研究發(fā)現(xiàn)，與NC組相比，P300的PL延長[1,2]。本研究結(jié)果顯示，AD組及MCI組P300的PL延長，與NC組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)報道相符[3,4]。提示在MCI階段P300已經(jīng)發(fā)生變化，而MCI組P300的PL延長程度小于AD組，說明兩者雖存在一定程度共同的病理變化，但MCI尚未達(dá)到AD的病變程度，只是正常老齡向癡呆轉(zhuǎn)化的過渡階段。因此，P300可作為客觀的神經(jīng)電生理指標(biāo)協(xié)助識別MCI。

圖1 研究對象P300

Figure 1 P300 of all subjects

A: normal control group; B: mild cognitive impairment group; C: Alzheimer’s disease group

圖2 研究對象MMN

Figure 2 MMN of all subjects

A: normal control group; B: mild cognitive impairment group; C: Alzheimer’s disease group; MMN: mismatch negativity

圖3 研究對象CNV

Figure 3 CNV of all subjects

A: normal control group; B: mild cognitive impairment group; C: Alzheimer’s disease group; CNV: contingent negative variation

表2 3組受試者ERP的峰潛伏期指標(biāo)比較

ERP: event-related potentials; MMN: mismatch negativity; CNV: contingent negative variation; NC: normal control; MCI: mild cognitive impairment; AD: Alzheimer’s disease. Compared with NC group,*＜0.05; compared with MCI,#＜0.05

表3 3組受試者ERP的振幅指標(biāo)比較

ERP: event-related potentials; MMN: mismatch negativity; CNV: contingent negative variation; NC: normal control; MCI: mild cognitive impairment; AD: Alzheimer’s disease. Compared with NC group,*＜0.05

MMN也是一種內(nèi)源性ERP，主要反映不依賴于任務(wù)的自動加工過程，是大腦皮質(zhì)早期預(yù)處理的指標(biāo)[5]。與P300相比，MMN無需受試者在試驗(yàn)過程中主動辨認(rèn)靶刺激，能較為客觀地反映大腦感覺記憶功能和探測特征變化的能力，臨床應(yīng)用優(yōu)勢明顯。MMN潛伏期與標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的差異程度呈負(fù)相關(guān)，波幅與該差異呈正相關(guān)，即差異程度越大，潛伏期越短，波幅越大。一些研究發(fā)現(xiàn)，與NC組比較，MCI組MMN的Amp降低[6]，AD組MMN的PL延長[7]。本研究中與NC組比較，AD組及MCI組MMN的PL延長、Amp降低。AD組與MCI組比較，PL延長（＜0.05），而Amp差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），提示MMN的PL在區(qū)分MCI和AD患者上比Amp敏感。MCI組與NC組相比，PL延長，Amp降低，說明MMN可通過其PL的延長和Amp的降低來反映輕度認(rèn)知損害患者認(rèn)知功能的異常。MMN可用于MCI的輔助診斷。

CNV是通過標(biāo)準(zhǔn)化過程（S1-S2-運(yùn)動反應(yīng)）形成的穩(wěn)定慢電位[8]。CNV與人腦對事件的期待、動作準(zhǔn)備、定向及注意保持等認(rèn)知功能密切相關(guān)[9]。過去CNV分析所采用的方法過于復(fù)雜，本研究采用目前國際上最新的簡化方法分析CNV的兩種主要成分，即早成分M1和晚成分M2[10]，前者是外源性成分，要與誘發(fā)刺激物的物理屬性和相對穩(wěn)定的感覺過程有關(guān)，又稱“O”波；后者為內(nèi)源性成分，反映受試者在完成刺激物所賦予的任務(wù)時內(nèi)部信息的加工過程，又稱“E”波。CNV的PL反映了信息傳遞和加工的能力，Amp則反映了注意力的興奮性程度。O’Conner[11]1980年最先報道了AD的CNV變化。目前國內(nèi)外關(guān)于MCI患者CNV改變的研究比較少，本研究發(fā)現(xiàn)與NC組相比，AD組的CNVM1和CNVM2的PL均延長，Amp均降低。與NC組相比，MCI組CNVM2的Amp降低，而CNVM1和CNVM2的PL及M1的Amp差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步比較AD組和MCI組發(fā)現(xiàn)，CNVM1和CNVM2的PL均延長。Van Deursen等[3]通過比較AD組、MCI組及健康對照人員的CNV，發(fā)現(xiàn)3組人員在Amp上無明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)AD組CNVM1和CNVM2的Amp明顯低于NC組，未發(fā)現(xiàn)AD組和MCI組兩者在CNV的Amp上有明顯差異，分析與Van Deursen等的研究部分不符的可能原因：本研究采用新的簡化分析法，而上述研究還是應(yīng)用傳統(tǒng)的分析方法；另外，采用的刺激形勢不同，本研究S1為光刺激，S2為聲音刺激，而上述研究中S1和S2都為視覺刺激。

在PL上，P300和MMN的MCI組的PL與NC組相比明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），而CNVM1和CNVM2兩組人員PL差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果提示，P300和MMN的PL區(qū)別MCI患者和正常人的敏感性比CNV高，可能是由于CNV主要起源于前額葉皮質(zhì)細(xì)胞，而P300起源于海馬等結(jié)構(gòu)，MMN起源于顳上回等結(jié)構(gòu)，MCI患者主要是顳葉結(jié)構(gòu)的萎縮，前額葉的萎縮相對輕，因此出現(xiàn)CNV區(qū)分MCI和正常人較P300和MMN差的表現(xiàn)。在Amp上，MMN和CNVM2的MCI組的Amp與NC組相比明顯降低（＜0.05），而P300和CNVM1兩組人員Amp差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果提示MMN和CNVM2的Amp區(qū)別MCI患者和正常人的敏感性比P300和CNVM1高。這可能是由于MCI患者相對于正常對照出現(xiàn)識別標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的差異的能力明顯下降，另外，在內(nèi)部信息加工過程中注意力的興奮程度也明顯下降，而大腦信息加工時資源動用的能力無明顯下降，導(dǎo)致以上結(jié)果。

綜上所述，3種ERP成分各有優(yōu)勢，認(rèn)知功能的下降涉及記憶、理解、執(zhí)行等多種認(rèn)知領(lǐng)域的變化，因此單獨(dú)應(yīng)用一種ERP成分對MCI患者的診斷準(zhǔn)確性有限，將P300，MMN及CNV聯(lián)合起來應(yīng)用于MCI的輔助診斷不失為一種有效的方法。由于本研究屬于橫斷面研究，研究結(jié)果未對所納入患者的認(rèn)知功能變化進(jìn)行縱向隨訪研究的統(tǒng)計(jì)，隨訪觀察認(rèn)知功能障礙患者P300，MMN及CNV變化的情況，將更能說明其中的關(guān)聯(lián)，從而為MCI患者的診斷提供更有力的依據(jù)，這也是我們今后繼續(xù)關(guān)注和研究的方向。

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（編輯: 王雪萍）

Three event-related potentials in elderly patients with cognitive impairment

WANG Xun, MIAO Ya, LI Wei, YAN Hong, HE Ting, ZHONG Yuan*

(Department of Geriatrics, the Sixth People’s Hospital of Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China)

To investigate the event-related potentials (ERP), P300, mismatch negativity (MMN), and contingent negative variation (CNV) in the elderly patients with cognitive impairment, including Alzheimer’s disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI), to evaluate the diagnostic value of the 3 ERP in patients with MCI.A total of 80 cognitive impairment in- and out-patients with age over 60 years in our department from February 2011 to March 2013 were enrolled in this study, and they were divided into mild AD group (＝40) and MCI group (＝40). Another 40 individuals with normal cognition served as normal control. Peak latencies (PL) and amplitudes (Amp) of the ERP, including P300, MMN, CNVM1, and CNVM2 were measured.Compared with the NC group, the PL of ERP were significantly delayed in the AD group (＜0.05). The PL of P300 [(380.94±37.55)ms] and MMN [(188.63±31.63)ms] in the MCI group were longer than those of the NC group [(342.88±41.72)(137.48±28.69)ms;＜0.05]. However, significant difference was not found in PL of CNVM1 and CNVM2 between MCI group and NC group (＞0.05). Compared with the NC group, the Amp of the three ERP in the AD group were significantly shorter (＜0.05). The Amp of MMN and CNVM2 in the MCI group were shorter than those in the NC group (＜0.05). There was no significant difference in the Amp of the 3 ERP between the AD and MCI groups (＞0.05).P300, MMN and CNV (CNVM1 and CNVM2) are of value in the diagnosis of MCI. P300 and MMN are superior to CNV in distinguishing MCI from normal cognitive function.

mild cognitive impairment; Alzheimer’s disease; event related potentials

(YG2011MS46).

R749.1

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00007

2013?06?08;

2013?10?09

上海市第六人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)科研基金項(xiàng)目（YG2011MS46）; 上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉課題基金項(xiàng)目

鐘 遠(yuǎn), E-mail: zhongyuan60@gmail.com