母系遺傳性高血壓發(fā)病年齡特征及相關(guān)危險因素分析

陳 曦，劉昱圻，藍云峰，楊 潔，李宗斌，高進遼，李 泱，尹 彤

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母系遺傳性高血壓發(fā)病年齡特征及相關(guān)危險因素分析

陳 曦，劉昱圻，藍云峰，楊 潔，李宗斌，高進遼，李 泱*，尹 彤*

（解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所，北京 100853）

探討母系遺傳性高血壓（MIEH）發(fā)病年齡的特征及其相關(guān)危險因素。選擇具有母系遺傳特征的高血壓家系[家系A(chǔ)（＝104）和家系B（＝19）]及散發(fā)高血壓病例（＝154），收集所有入選成員的人口統(tǒng)計學資料和高血壓相關(guān)的臨床資料。比較家系中不同傳代的MIEH患者發(fā)病年齡；散發(fā)高血壓病例中MIEH患者（＝36）分別與非MIEH者（＝118）及正常對照者（＝36）的發(fā)病年齡、臨床環(huán)境相關(guān)危險因素和生化指標進行比較分析。在家系A(chǔ)的14例MIEH患者中，不同傳代的高血壓發(fā)病年齡分別為：第Ⅱ代（62.0±6.2）歲（＝4），第Ⅲ代（46.3±5.8）歲（＝6），第Ⅳ代（23.3±2.9）歲（＝4）。家系B的6例MIEH患者中，不同傳代的高血壓發(fā)病年齡分別為：第Ⅰ代（58.0±0）歲（＝1），第Ⅱ代（48.3±7.6）歲（＝3），第Ⅲ代（37.5±0.7）歲（＝2）。在散發(fā)高血壓病例中，MIEH患者平均發(fā)病年齡低于非MIEH的高血壓患者（＜0.01）；MIEH患者與正常對照組體質(zhì)量指數(shù)（＜0.05）、腰臀比（＜0.05）、飲酒（＜0.05）、肌酐水平（＜0.01）差異均有統(tǒng)計學意義。MIEH具有早發(fā)和發(fā)病年齡逐代提前的特征；遺傳因素可能與高血壓臨床環(huán)境相關(guān)危險因素共同作用參與MIEH的發(fā)病和發(fā)展過程。

原發(fā)性高血壓；母系遺傳；年齡；遺傳早發(fā)；危險因素

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）作為心腦血管疾病的主要危險因素，是目前危害人類健康與生活質(zhì)量的重大疾病之一。近年來，EH的發(fā)病率呈快速上升趨勢，尤其在發(fā)展中國家，經(jīng)濟水平逐漸提高、高熱量食物攝入增多及運動量減少等因素加速了EH發(fā)病率的上升[1]。既往EH遺傳學的研究主要集中在核基因方面，現(xiàn)有報道表明在EH的家族遺傳中，相當一部分患者具有母系遺傳的特征[2]。因此，母系遺傳性高血壓（maternally inherited essential hypertension，MIEH）研究是目前研究EH發(fā)病機制的新方向。前期已有大量針對EH的臨床環(huán)境危險因素的相關(guān)研究[3,4]，但對于MIEH的臨床環(huán)境危險因素研究較少。此外，有研究表明，部分母系遺傳性疾病患者發(fā)病較早[5,6]。因此，本研究旨在分析MIEH發(fā)病年齡特征及其相關(guān)危險因素，以便盡早采取干預措施，更有效地控制EH的患病率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

家系A(chǔ)為居住在山西省洪桐縣的5代104人，募集時間為2006～2007年；家系B為居住在河北省涿州市的4代19人，募集時間為2012年；散發(fā)高血壓病例為連續(xù)收集的來源于山西省大同市靈丘縣高血壓高發(fā)地區(qū)的154人，另外同期還在該地區(qū)募集健康志愿者103人，募集時間為2011年。本研究方案已通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會論證，入選者均接受知情同意，并簽署知情同意書。

入選標準：符合《2004年中國高血壓防治指南（實用本）》中的EH診斷標準。（1）有明確EH病史并且已服用降壓藥物治療者；（2）未服用降壓藥物治療，收縮壓≥140 mmHg（1mmHg＝0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg[7]。MIEH的定義是母親患有EH，其子女均可能患病，但只有患病的女兒可將EH遺傳給其下一代，而其兒子的下一代中沒有EH患者[8]。

1.2 一般情況調(diào)查

對所有成員的一般情況，包括：性別、年齡、高血壓發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比、家族史及臨床環(huán)境因素（包括吸煙、飲酒、糖尿病史、飲食習慣等）進行詳細問卷調(diào)查。其中吸煙＞10支/d，持續(xù)5年為吸煙。乙醇（酒精）攝入量＞25g/d（男性）或＞15g/d（女性）為飲酒。食鹽攝入≤6g/d為正常鹽攝入量，＞6g/d為高鹽飲食[9]。

1.3 血壓測量

選擇符合標準的水銀柱式血壓計，被測量者至少安靜休息5min，測量前不可飲用含咖啡因的制品，坐于有靠背的座椅上, 裸露出右上臂, 上臂與心臟同一水平。間隔1～2 min重復測量, 取2次讀數(shù)的平均值記錄，如果收縮壓或舒張壓兩次讀數(shù)相差＞5mmHg，則再次測量，以3次讀數(shù)的平均值作為測量結(jié)果[7]。

1.4 生化指標檢測

所有成員禁食12h后采靜脈血5ml，用BS-400全自動生化分析儀檢測肌酐、血糖、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（甘油三酯，triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 高血壓患者的分布情況和發(fā)病年齡特征

家系A(chǔ)、B系譜圖見圖1、圖2。本試驗家系A(chǔ)先證者（進行家系調(diào)查時，其家系中第1個被確診者）居住在北京市，該家系其他成員居住在山西省洪桐縣，在5代104人中，母系成員27人，其中MIEH患者15人（占55.6%；有1人未獲得詳細資料），非母系成員77人，其中高血壓患者8人（占10.4%）。家系A(chǔ)母系成員的高血壓發(fā)病年齡，第Ⅱ代為（62.0±6.2）歲（＝4），第Ⅲ代為（46.3±5.8）歲（＝6），第Ⅳ代為（23.3±2.9）歲（＝4），高血壓發(fā)病年齡逐代提前（表1）。

家系B成員4代19人中，母系成員11人，其中MIEH患者6人。第Ⅰ代高血壓發(fā)病年齡為（58.0±0）歲（＝1），第Ⅱ代為（48.3±7.6）歲（＝3），第Ⅲ代（37.5±0.7）歲（＝2），高血壓發(fā)病年齡同樣逐代提前（表1）。

散發(fā)高血壓病例154人中，MIEH患者36人，非MIEH的高血壓患者118人。散發(fā)病例中MIEH患者發(fā)病年齡低于非MIEH的高血壓患者（＜0.01；表1）。

2.2 散發(fā)高血壓病例中MIEH與非MIEH患者及正常對照者的臨床特征比較

MIEH患者發(fā)病年齡低于非MIEH的高血壓患者（＜0.01），降壓藥物使用率較非MEIH的高血壓患者高（＜0.01），其他指標包括性別、BMI、心率、腰臀比、吸煙、飲酒、糖尿病史、高鹽飲食、肌酐、血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表2）。以有無MIEH為因變量（MIEH＝1，非MIEH＝0），以性別、年齡、發(fā)病年齡、BMI、心率、腰臀比、吸煙、飲酒、糖尿病史、高鹽飲食、降壓藥物、肌酐、血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C為自變量，進行l(wèi)ogistic分析，結(jié)果只有發(fā)病年齡納入回歸方程（B＝-0.096，＝0.010）。

圖1 家系A(chǔ)系譜圖

Figure 1 The pedigree A with hypertension

Hypertensives are indicated by filled symbols; arrowhead denotes proband; slashes represent dead individuals

圖2 家系B系譜圖

Figure 2 The pedigree B with hypertension

Hypertensives are indicated by filled symbols; arrowhead denotes proband

在與散發(fā)高血壓病例同期收集的血壓正常的健康志愿者中，選擇性別和年齡分別與36例MIEH患者相匹配的正常血壓對照者36例進行比較分析，發(fā)現(xiàn)兩組間BMI、腰臀比、飲酒比例和肌酐水平差異有統(tǒng)計學意義（均＜0.05），其他指標如性別、心率、吸煙、糖尿病史、高鹽飲食、血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C等在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表2）。

3 討 論

我國EH患病率高，但患者知曉率、治療率和控制率均較低[10]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體基因突變和相關(guān)功能改變可能與MIEH的發(fā)病機制有關(guān)，但是目前仍缺乏線粒體基因與高血壓直接相關(guān)的證據(jù)[11?13]。本研究發(fā)現(xiàn)，家系中MIEH患者存在發(fā)病年齡逐代提前的特點，散發(fā)病例中MIEH患者發(fā)病年齡低于非MIEH的高血壓患者，這與李宗斌等[14]的研究結(jié)果相符（發(fā)現(xiàn)攜帶線粒體tRNA突變的EH患者的共同特征是高血壓的發(fā)病時間明顯提前）。可見MIEH患者發(fā)病年齡提前不僅表現(xiàn)在家系中的遺傳早發(fā)，在散發(fā)病例中同樣適用。上述結(jié)果表明，家系和散發(fā)的MIEH病例均具有高血壓早發(fā)現(xiàn)象，提示遺傳因素與MIEH的發(fā)生密切相關(guān)。

對兩個家系發(fā)病年齡的比較結(jié)果表明，MIEH患者發(fā)病年齡逐代提前，呈現(xiàn)出明顯遺傳早發(fā)現(xiàn)象。關(guān)于遺傳早發(fā)現(xiàn)象的描述最早出現(xiàn)在對強直性肌營養(yǎng)不良的臨床研究中，即發(fā)病年齡一代比一代早，癥狀一代比一代重。由于本研究的家系中，不同傳代的MIEH患者例數(shù)均較少，故難以根據(jù)以上病例進行發(fā)病年齡的統(tǒng)計學比較分析。鑒于此，上述關(guān)于MIEH遺傳早發(fā)現(xiàn)象尚有待于后續(xù)在更多和更大規(guī)模的家系中進一步驗證。此外，本研究所選的家系中的部分成員不能提供其發(fā)病早期的病歷資料, 因此無法判斷發(fā)病早期癥狀是否亦逐代加重。

對散發(fā)病例中MIEH患者與非MIEH的高血壓患者臨床特征的比較發(fā)現(xiàn)，除發(fā)病年齡及降壓藥物使用率外，高血壓相關(guān)臨床環(huán)境危險因素在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義，且logistic分析發(fā)現(xiàn)只有發(fā)病年齡進入回歸方程。為了證實高血壓臨床環(huán)境相關(guān)因素在MIEH中的作用，本研究進一步比較分析了MIEH患者以及與之年齡性別相匹配的正常血壓者中高血壓相關(guān)臨床環(huán)境危險因素的分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組BMI、腰臀比、飲酒和肌酐差異有統(tǒng)計學意義。因此本團隊推斷，遺傳因素可能在上述高血壓相關(guān)臨床環(huán)境危險因素的基礎(chǔ)上，或者與之交互作用導致MIEH的發(fā)生與發(fā)展，同時可加重高血壓患者的靶器官損傷，顧翔等的前期研究也有類似發(fā)現(xiàn)[15]。但是本研究并未發(fā)現(xiàn)MIEH與血糖和高脂血癥的相關(guān)性，這可能與病例對照組的例數(shù)較少有關(guān)。本團隊前期曾經(jīng)對中國人EH與線粒體基因多態(tài)性進行了相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)線粒體基因突變（如4263A＞G、4401A＞G、4435A＞G等）將導致線粒體相關(guān)功能障礙，例如線粒體DNA翻譯異常、呼吸鏈功能異常、活性氧產(chǎn)生增加等[11?13]。盡管上述線粒體功能障礙與高血壓的發(fā)病機制具有一定的相關(guān)性，但是目前仍缺乏線粒體突變導致高血壓發(fā)生的直接證據(jù)，而且至今尚未見利用線粒體基因突變或者相關(guān)功能突變誘發(fā)成功的高血壓動物模型問世。因此，本研究對于深入探索線粒體基因突變在EH發(fā)病機制中的作用具有一定的提示性，即單純線粒體基因突變可能不足以誘發(fā)高血壓表型，其作用可能需要在其他臨床環(huán)境因素基礎(chǔ)上得以發(fā)揮。通過在已知的高血壓動物模型中研究線粒體相關(guān)功能的改變，并在此基礎(chǔ)上觀察線粒體基因突變對血壓以及高血壓臨床表型的影響，將有助于揭示線粒體在高血壓發(fā)病機制中的作用。

表1 高血壓患者的分布情況、發(fā)病年齡及血壓

MIEH: maternally inherited essential hypertension; 1mmHg＝0.133kPa.*Statistical analysis is not performed within pedigrees for the small number of cases. Compared with non-MIEH,##＜0.01

表2 散發(fā)高血壓病例中MIEH與非MIEH及正常對照者臨床特征比較

MIEH: maternally inherited essential hypertension; BMI: body mass index; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol. Compared with controls,*＜0.05,**＜0.01; compared with non-MIEH,##＜0.01

總之，MIEH具有早發(fā)和發(fā)病年齡逐代提前的特征，線粒體遺傳因素可能與高血壓臨床環(huán)境相關(guān)危險因素共同作用參與高血壓的發(fā)生和發(fā)展過程。

[1] Perkovic V, Huxley R, Wu Y,. The burden of blood pressure-related disease: a neglected priority for global health[J]. Hypertension, 2007, 50(6): 991?997.

[2] Delles C. Mitochondria, maternal transmission and hypertension[J]. J Hypertens, 2007, 25(10): 2001?2003.

[3] Fu SY, Li WM, Zhao YJ,. Prevalence of hypertension and risk factors in Heilongjiang province in 2007[J]. Chin Med J (Engl), 2010, 123(6): 752?755.

[4] Bansal SK, Saxena V, Kandpal SD,. The prevalence of hypertension and hypertension risk factors in a rural Indian community: a prospective door-to-door study[J]. J Cardiovasc Dis Res, 2012, 3(2): 117?123.

[5] Murphy R, Turnbull DM, Walker M,. Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A＞G mitochondrial point mutation[J]. Diabet Med, 2008, 25(4): 383?399.

[6] Guo H, Zhuang XY, Zhang AM,. Presence of mutation m14484T＞C in a Chinese family with maternally inherited essential hypertension but no expression of LHON[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822(10): 1535?1543.

[7] Revision Committee of Guidelines for the Prevention and Treatment of Hypertension in China. Guidelines(2004) for the Prevention and Treatment of Hypertension in China[J]. Chin J Hypertens, 2004, 12(6): 483?486. [中國高血壓防治指南修訂委員會. 2004年中國高血壓防治指南[J]. 中華高血壓雜志, 2004, 12(6): 483?486.]

[8] Guo H, Yang DK, Ding X, et al. Characteristic analysis of ambulatory blood pressure monitoring in patients with maternally inherited essential hypertension[J]. Chongqing Med, 2011, 40(7), 655?657. [郭 皓, 楊達寬, 丁 翔, 等. 母系遺傳性高血壓患者動態(tài)血壓監(jiān)測的分析[J]. 重慶醫(yī)學, 2011, 40(7): 655?657.]

[9] Wu CQ, Wei ZJ, Xian ZQ, et al. Epidemiological survey of hypertension among the cohorts aged 35 years and older in Longxi County, Gansu Province[J]. Chin J Hypertens, 2012, 20(8): 751?755. [吳朝慶, 魏占杰, 仙占琪, 等. 甘肅隴西縣35歲及以上人群高血壓流行病學現(xiàn)況調(diào)查[J]. 中華高血壓雜志, 2012, 20(8): 751?755.]

[10] Ma WJ, Tang JL, Zhang YH,. Hypertension prevalence, awareness, treatment, control, and associated factors in adults in southern China[J]. Am J Hypertens, 2012, 25(5): 590?596.

[11] Wang S, Li R, Fettermann A,. Maternally inherited essential hypertension is associated with the novel 4263A＞G mutation in the mitochondrial tRNAIle gene in a large Han Chinese Family[J]. Circ Res, 2011, 108(7): 862?870.

[12] Liu Y, Li R, Li Z,. Mitochondrial transfer RNAMet4435A＞G mutation is associated with maternally inherited hypertension in a Chinese pedigree[J]. Hypertension, 2009, 53(6): 1083?1090.

[13] Li R, Liu Y, Li Z,. Failures in mitochondrial tRNAMetand tRNAGlnmetabolism caused by the novel 4401A＞G mutation are involved in essential hypertension in a Han Chinese family[J]. Hypertension, 2009, 54(2): 329?337.

[14] Li ZB, Liu YQ, Li YH, et al. Mitochondrial tRNAMetmutation in Chinese Han essential hypertensive individuals[J]. Hereditas, 2011, 33(6): 601?606. [李宗斌, 劉昱圻, 李彥華, 等. 中國漢族原發(fā)性高血壓患者線粒體tRNAMet基因突變[J]. 遺傳, 2011, 33(6): 601?606.]

[15] Zhu Y, Zhao JY, Deng M, et al. Prevalence of maternally inherited hypertension in central district of Jiangsu Province in China[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2013, 12(2): 129?133. [朱 業(yè), 趙建業(yè), 鄧 敏, 等. 蘇中地區(qū)母系遺傳性高血壓發(fā)病調(diào)查[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2013, 12(2): 129?133.]

（編輯: 張青山）

Age-of-onset distribution and risk factors related to maternally inherited essential hypertension

CHEN Xi, LIU Yu-Qi, LAN Yun-Feng, YANG Jie, LI Zong-Bin, GAO Jin-Liao, LI Yang*, YIN Tong*

(Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

To investigate the feature of age-of-onset of maternally inherited essential hypertension (MIEH) and the relative risk factors.Two hypertensive pedigrees with the characteristics of MIEH [pedigree A (＝104) and pedigree B (＝19)] and individual hypertensive cases (＝154) were subjected in this study. Their demographic information and clinical data were collected. The age-of-onset, hypertension-associated environment, clinical risk factors and biochemical indices of MIEH (＝36), non-MIEH (＝118) patients and normal controls (＝36) were compared.Among the 14 MIEH patients from the pedigree A, the age-of-onset was (62.0±6.2) years in generation Ⅱ(＝4), (46.3±5.8) years in generation Ⅲ(＝6), and (23.3±2.9) years in generation Ⅳ (＝4). Among the 6 MIEH patients from the pedigree B, the age-of-onset was (58.0±0.0) years in generationⅠ (＝1), (48.3±7.6) years in generation Ⅱ(＝3), and (37.5±0.7) years in generation Ⅲ (＝2). Among the individual hypertensive cases, the average age-of-onset of hypertension was lower in MIEH patients than in non-MIEH ones (＜0.01). There were significant differences in body mass index (＜0.05), waist to hip ratio (＜0.05), alcohol intaking (＜0.05) and creatinine level (＜0.01) between MIEH and healthy volunteers.A progressively early age-of-onset by generation is observed as the characteristics of MIEH. Hereditary factors, probably combining with the clinical risk factors, participate in the early onset of and progress in MIEH.

essential hypertension; maternal inheritance; age; genetic early onset; risk factors

(81030002).

R541.3

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00006

2013?07?19;

2013?08?21

國家自然科學基金（81030002）

李 泱, E-mail: liyangbsh@163.com; 尹 彤, E-mail: yintong2000@yahoo.com