頻閃光對眼球發(fā)育及屈光影響研究進(jìn)展△

邸悅 周曉東 王智 劉睿 周行濤 褚仁遠(yuǎn)

迄今為止，任何一種人工照明設(shè)備，均無法做到對自然光線的完全模擬［1］。無論是宏觀環(huán)境下的“光污染”，還是生活環(huán)境中困擾人們的視頻終端(VDT)綜合征，頻閃光均是其中重要的組成部分。相關(guān)研究［2-3］證實(shí)頻閃光環(huán)境下，受試者的調(diào)節(jié)近點(diǎn)、明視持久度、主觀疲勞感均有明顯改變，但頻閃光對眼球屈光發(fā)育的影響，目前結(jié)果很不一致，有些結(jié)論甚至相反。就此，本文對相關(guān)研究成果作一綜述，為今后該方面研究工作的進(jìn)一步開展提供參考。

1 頻閃光對維持正常視功能的作用

眼球在發(fā)育過程中，一系列的視覺反饋通路參與其中，各部分屈光介質(zhì)間會相互協(xié)調(diào)發(fā)展，最終使其達(dá)到輕度遠(yuǎn)視或正視的狀態(tài)［4-7］。人類早期視覺發(fā)育階段，對圖像的處理根據(jù)不同的時(shí)間及空間特征可以分為兩條并行的通路［8-9］，因此，在空間對比一致的前提下進(jìn)行一定頻率的頻閃光刺激，是研究時(shí)間頻率敏感度，進(jìn)而了解視網(wǎng)膜圖像處理機(jī)制的一種有效方法。

與主觀感覺相反，隨著眼瞼有規(guī)律的眨眼動作，視網(wǎng)膜其實(shí)一直處于閃爍的光環(huán)境中。此外，在眼球運(yùn)動時(shí)，是視覺刺激，而非注視目標(biāo)在視網(wǎng)膜前移動［10］。無論是眨眼動作，還是眼前移動的目標(biāo)，對于視網(wǎng)膜而言，這種動態(tài)的光刺激均可以大致看作是一種頻閃光信號。也就是說，視網(wǎng)膜上某些特定的頻閃光是生理性的。與之相反，當(dāng)人們試圖注視一個(gè)完全靜止的物體時(shí)，由于去極化電位的傳導(dǎo)特性，視網(wǎng)膜還會出現(xiàn)褪色反應(yīng)，眼前的圖像會逐漸消失［11］。為避免視覺褪色的發(fā)生，眼球通過一種叫做Microsaccades的注視性眼球運(yùn)動來確保視網(wǎng)膜上足夠的信號輸入［12］。因此，頻閃光這種動態(tài)的視覺刺激，對于維持時(shí)間敏感度通路的穩(wěn)定，阻止適應(yīng)性反應(yīng)，確保視網(wǎng)膜的正常功能可能具有重要作用。

近年來研究人員通過建立動物模型等方法，發(fā)現(xiàn)許多因子與實(shí)驗(yàn)性近視的發(fā)生有著密切的關(guān)系。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，近視形成過程中視網(wǎng)膜多巴胺的質(zhì)量濃度會下降［13-14］，而瞬時(shí)頻閃光刺激則是一種促進(jìn)多巴胺分泌的有效方法［15］。已知形覺剝奪性近視與圖像時(shí)間對比度的破壞有明顯相關(guān)性［16］。因此，一種合理的推測是:通過頻閃光的動態(tài)刺激，可能會減緩形覺剝奪性近視。在這一方面，研究者［17-18］通過旋轉(zhuǎn)的螺旋槳樣裝置，模擬出12和6 Hz的頻閃光。他們觀察到離焦性近視或形覺剝奪近視的雛雞在頻閃光照明環(huán)境的干預(yù)下，近視程度與對照組相比有所減輕，并發(fā)現(xiàn)這種效果部分來自于變平的角膜，而非軸性改變，頻率的差異對這種抑制效果產(chǎn)生影響，推測有兩條視網(wǎng)膜通路參與其中，但他們的結(jié)論在其他動物及人類方面的研究還缺乏更深入的報(bào)道。

2 頻閃光誘導(dǎo)動物近視模型相關(guān)報(bào)道

盡管如上所述，特定的頻閃光刺激是一種生理現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了某些頻率的頻閃光會抑制形覺剝奪近視的發(fā)展。然而，人們通過不同的頻閃光環(huán)境，在不同的動物模型上卻得出了完全相反的結(jié)論［19-23］。實(shí)驗(yàn)［19，21］表明，頻閃光環(huán)境下飼養(yǎng)的貓要比正常環(huán)境下的貓出現(xiàn)了更多的近視。程振英等［24］通過將出生2周齡豚鼠置于200 lux，亮2 s、暗2 s循環(huán)(相當(dāng)于0.25 Hz)的頻閃光環(huán)境下，6周后證實(shí)頻閃光可明顯刺激豚鼠眼球增長，誘導(dǎo)其產(chǎn)生高度近視。同時(shí)，視網(wǎng)膜感覺細(xì)胞層外段排列紊亂且有大量脫落節(jié)盤。王紅等［25］報(bào)道不同波長的頻閃光紅光組、黃光組、綠光組、白光組與自然光照組(0.75 D)相比，暴露后6 周紅、黃、綠、白屈光度分別為-8.75、-6.56、-3.88、-4.84 D。因此提示不同波長的單色閃爍光對近視形成的影響不同。我們近期研究［26］將新生豚鼠置于600 lux、0.5 Hz的白熾燈頻閃環(huán)境中，電鏡下同樣證實(shí)了他們的結(jié)果，并且豚鼠眼底可見明顯的豹紋狀改變，角膜曲率半徑增加，與對照組相比增加程度及速度相同，提示頻閃光誘發(fā)的近視并非曲率性近視。同時(shí)，頻閃光誘導(dǎo)的豚鼠近視模型閃光視網(wǎng)膜電圖以a波潛伏期延長為明顯特征，視覺電生理與病理改變之前有很好的對應(yīng)性［27］。俞瑩等［22，28］通過將 C57BL/6 大鼠置于2 Hz頻率、250 lux光強(qiáng)度LED燈的頻閃光環(huán)境中，證實(shí)頻閃光能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生程度低于形覺剝奪的軸性近視，動態(tài)觀察后同樣觀察到實(shí)驗(yàn)豚鼠的近視屈光度明顯增加、眼軸延長。這種近視趨勢在8周左右達(dá)到最高峰。

3 頻閃光誘導(dǎo)屈光發(fā)育改變的相關(guān)分析

關(guān)于頻閃光誘導(dǎo)的近視模型，一種合理的解釋是:當(dāng)視網(wǎng)膜受到明暗強(qiáng)烈的光刺激時(shí)，這樣的非自然光環(huán)境不能使視網(wǎng)膜圖像的時(shí)空信號通路充分激活，這時(shí)視網(wǎng)膜的其他通路會被激活以誘導(dǎo)近視性改變。廣泛所知的軸性近視受到視網(wǎng)膜圖像通路的控制，這些通路量化了不同空間頻率的對比度信號的損失程度，并誘導(dǎo)了眼球生長。這種過度生長與視網(wǎng)膜圖像的損害程度有關(guān)［17］。另外，旁中心離焦近年來被認(rèn)為是近視發(fā)生和發(fā)展的重要原因［29］。當(dāng)眼球受到持續(xù)而又強(qiáng)烈的明暗光線刺激后，瞳孔有可能放棄正常的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致圖像成像在視網(wǎng)膜后，從而產(chǎn)生離焦?fàn)顟B(tài)。有學(xué)者［22］提出“光的時(shí)間調(diào)制”假說。一些細(xì)胞對給光起反應(yīng)，一些細(xì)胞對撤光起反應(yīng)，一些細(xì)胞對給光、撤光均起反應(yīng)。根據(jù)這一特性，人們將給光時(shí)引發(fā)的反應(yīng)稱為ON反應(yīng)，撤光時(shí)引發(fā)的反應(yīng)稱為OFF反應(yīng)，并將完成此反應(yīng)的通路稱為 ON/OFF 通路［20］。Crewther［20］提出敏感度與動力的適應(yīng)性程度被同時(shí)記錄在視網(wǎng)膜的ON和OFF細(xì)胞上，正視化可以被移動的時(shí)空變量模型用一種信號依賴的方式所打亂，并通過藥物動力學(xué)改變打破了ON-OFF通路的平衡。盡管短期的正常光照就可以引發(fā)正視化進(jìn)程，不過即使是正常光強(qiáng)度、光照時(shí)間，對光的時(shí)空調(diào)幅改變會使得視網(wǎng)膜ON/OFF通路的激活失衡，干擾正視化的進(jìn)程。而Liang等［30］認(rèn)為視桿細(xì)胞外段會壓迫視網(wǎng)膜色素上皮，使其細(xì)胞核出現(xiàn)壓跡。這一壓力可傳導(dǎo)至脈絡(luò)膜，使脈絡(luò)膜變薄，大血管管腔阻塞，并繼續(xù)傳導(dǎo)至鞏膜，使鞏膜生長擴(kuò)張，導(dǎo)致眼軸變長。

對于頻閃光刺激視網(wǎng)膜后產(chǎn)生的病理改變，相關(guān)研究不多，對其發(fā)生的機(jī)制也未有定論。相關(guān)研究給我們一些有用的提示:Hammer等［31］對健康志愿者頻閃光刺激后，經(jīng)多普勒血流測定儀測量發(fā)現(xiàn)受試者眼底視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張并導(dǎo)致血流量增加，動脈氧飽和度明顯增加以適應(yīng)新陳代謝的需要，這一變化符合視網(wǎng)膜的神經(jīng)生理反應(yīng)，其他相關(guān)研究同樣證實(shí)了這一結(jié)論［32］。而有研究者［33-34］通過將糖尿病患者與健康受試者進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)兩者在頻閃光刺激后閃爍視網(wǎng)膜電圖(flicker electroretinogram，F(xiàn)-ERG)有明顯差異，并指出頻閃光產(chǎn)生的血管擴(kuò)張可以作為糖尿病患者血管內(nèi)皮功能受損的指標(biāo)。有研究［35-36］指出眼球充血后引起發(fā)育異常有兩種可能的途徑:一種是眼球充血后眼內(nèi)血容量增多，增加了對眼球壁的壓力，而使眼球延長;另一種是眼球充血后，產(chǎn)生蛋白滲出物，通過自溶酶作用，使鞏膜結(jié)締組織軟化。

視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層外段處于一種不斷代謝再生的過程［37］。程振英等和我們近期研究［24，26］均證實(shí)，頻閃光刺激的豚鼠視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外段排列不規(guī)則，伴有大量脫落的膜盤結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)的改變在形覺剝奪性近視模型中也有類似發(fā)現(xiàn)［35］。有報(bào)道［38］指出光線介導(dǎo)的感光細(xì)胞損害取決于許多變量，但是一旦表現(xiàn)出來，就會趨向于漸進(jìn)且不可逆?？紤]這一表現(xiàn)與過多的凋亡膜盤積累在視網(wǎng)膜色素上皮層內(nèi)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為脂褐素有關(guān)［39］。

4 不同研究結(jié)果比較

如上所述，對于頻閃光的研究，目前呈現(xiàn)出兩種不同的傾向:一些學(xué)者基于動態(tài)光刺激在視覺發(fā)育中的重要作用，考慮到形覺剝奪性近視中時(shí)間對比度信號的丟失，試圖通過頻閃光這種強(qiáng)化刺激來探討一種減緩形覺近視發(fā)展的方法。而另一部分學(xué)者，尤其在國內(nèi)，更多著重于頻閃光是一種異常光環(huán)境，通過模擬這種非自然光照明下的視覺環(huán)境，來誘導(dǎo)出一種動物近視模型，通過這種方法來進(jìn)一步研究近視的成因。這兩種傾向有其理論依據(jù)，而事實(shí)上，以上這些研究并不是嚴(yán)格意義上具有可比性，因?yàn)轭l閃光本身具有極其豐富的參數(shù)信息，不同實(shí)驗(yàn)組所選取的參數(shù)，如頻率、光照度、持續(xù)時(shí)間、頻閃周期等均有所不同，均有可能影響最終的結(jié)果造成。但是，通過比較這些研究結(jié)果，至少以下3個(gè)因素可能影響最終的結(jié)果:首先，瞬時(shí)刺激和持續(xù)的頻閃光刺激產(chǎn)生的結(jié)果可能有差異［17，18，24，25，28］;其次，前者是著重于小雞的眼球發(fā)育［17-18］，而后者是使用哺乳類動物，如貓、大鼠及豚鼠作為動物模型［19，24-26，28］。之前報(bào)道的在形覺剝奪近視中頻閃光產(chǎn)生的近視抑制效果主要來自來變平的角膜［17］，而豚鼠的研究結(jié)果表明角膜曲率并未發(fā)生明顯改變，這說明不同物種間在眼球發(fā)育過程中確實(shí)會產(chǎn)生不同的特性。最后，頻閃光所使用的頻率，前者一般明顯要比后者要高。在頻閃頻率高低的界定方面，目前并沒有明確的定義。但有研究［40］提示感知對某些特定頻率可能更有傾向性，而不同的頻率并不都會產(chǎn)生同樣的感知效果。Umino等［9］指出視力是由空間與時(shí)間兩種不同的信號所組成，它常常是在中間的時(shí)空頻率作用達(dá)到最大，而在頻率更高或更低時(shí)減弱。對比度適應(yīng)性有兩條平行的視網(wǎng)膜通路，并將不同的視覺信號傳至視皮質(zhì)［41］。Crewther等［20］進(jìn)而提出正視化能被高頻頻閃光所破壞，造成一個(gè)遠(yuǎn)視性漂移，與之相對的是，低頻時(shí)間調(diào)節(jié)信號促進(jìn)了近視的發(fā)展。因此，對于頻閃光暴露時(shí)間、物種選擇及頻率的大小這3個(gè)方面，應(yīng)該是解決目前研究爭論的重點(diǎn)方向。另外，目前關(guān)于頻閃光的研究限于視網(wǎng)膜為主的眼局部變化，還缺少視路通道特別是視中樞的相關(guān)聯(lián)合研究，如將兩者結(jié)合，將會更好地整合目前兩種研究成果，在異常光環(huán)境對眼球發(fā)育的影響方面達(dá)成更多的共識。

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