192Ir在經介入近距離放療的臨床應用

楊清慧 顏志平

?綜述?

192Ir在經介入近距離放療的臨床應用

楊清慧 顏志平

探經介入途徑的近距離放射治療是利用介入放射技術開展的高精度近距離放射治療，192Ir作為一種最常用的放射源，在膽管內的近距離放療以治療惡性阻塞性黃疸（MOJ）的作用已被應用于臨床，臨床研究也已經證實了血管內放射治療能使血管成形術后再狹窄得到很好的抑制，并能保持血管內支架通暢。本文就192Ir在血管和膽道的近距離腔內放療機制、臨床應用加以綜述。

192Ir； 介入治療； 近程［放射］治療

近距離放射治療（intravascular brachytherapy，IVBT）是指將封閉的放射源直接放置在人體內或體表需要治療的部位進行放射治療，主要用于腫瘤的治療，其目的是利用放射源造成腫瘤組織的不可逆性損傷以達到使腫瘤組織壞死或縮小的目的。介入放射學技術是在先進的影像設備如DSA、B超等的導引下，將各種介入器材如導管、導絲等經體表或正常的生理性管道導入，進行診斷和治療疾病的方法，利用介入放射學的方法結合具有高劑量的后裝治療機開展的IVBT有效的結合了兩者的優(yōu)勢，提高了設備的利用率，拓寬了治療范圍。

192Ir放射源的特點

192Ir是目前最常用的IVBT源，它是通過191Ir在原子反應堆中經熱中子轟擊而生成的不穩(wěn)定放射性核素，半衰期74.2天，銥-192能量譜復雜，平均能量為380 keV的γ射線，能夠破壞腫瘤細胞核的DNA雙鏈，使腫瘤細胞失去繁殖能力。γ射線具有足夠的軟組織穿透力，穿透力大于深部X線和β射線，旁向散射少；192Ir質地軟，可制成微型放射源[1]。192Ir較適用于組織間插植和腔內放療，是目前膽道和血管腔內放射治療常用的放射源。

192Ir劑量率根據(jù)單位時間給予劑量不同，腔內放射治療可分為高劑量率（HDR≥12 Gy/h）、中劑量率（MDR，2～12 Gy/h）、低劑量率（LDR，≤2 Gy/h）3種方式。Leung等[2]報道，劑量率高低對患者生存期的影響無明顯差異，應用LDR-192Ir治療時，患者耐受性好，但放射源需留置體內數(shù)十小時，必須隔離患者，防止放射污染，臨床上實行難度大。HDR-192Ir常分次進行，放射源在體內留置時間短，因其應用方便而最常用[3]。

192Ir對惡性阻塞性黃疸（malignant obstructive jaundice, MOJ）的治療

MOJ主要是由肝門區(qū)膽管癌、膽囊癌、胰頭癌和其他胃腸道癌轉移的腫大淋巴結壓迫膽管引起的黃疸，MOJ主要由肝門部膽管癌（hepatic portal cholangiocarcinoma，HPC）引起[4]，病灶的大小、浸潤程度和是否遠處轉移是影響其預后的主要因素，手術治療包括根治性的切除、姑息性切除和單純引流術，還有化療、放療、介入治療、肝移植和多種治療方法相結合的綜合療法等[5-6]。多數(shù)患者出現(xiàn)臨床癥狀時已屬進展期，伴遠處轉移，手術切除率低，易出現(xiàn)術后復發(fā)，體外放射治療劑量大于55 Gy時，兩年生存率為48%[7]，而周圍肝臟、腎臟和胃腸等敏感器官的限制，以及腹部呼吸的運動也影響了治療效果。經皮穿肝膽管內外引流加膽道內支架置入可緩解膽道內高壓，降低膽紅素水平，近期療效較好，但發(fā)生膽道再狹窄和支架內阻塞的情況常有發(fā)生，目前膽道內IVBT已被臨床證實為控制支架內阻塞并保持膽汁引流通暢的有效治療措施。

一、膽管內放療的方式

膽管內IVBT是將后裝放療施源管經人體腸道或人工穿刺道插入到有病灶的膽管內進行放射治療。常用的施源管入路有經皮肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、術中置入管預置、經內鏡逆行胰膽管造影（encoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）置入管預置，經PTCD途徑創(chuàng)傷小，操作簡單，是首選的治療方式[8]，治療前后B超檢查定位測量腫塊的大小，決定了放射劑量的大小[9]。

二、膽管內放療的有效劑量和范圍

腔內IVBT常采取高劑量率分次照射，每次6 Gy，2次/天，連續(xù)3天，或每2～3天一次，一次8～10 Gy，共三次，根據(jù)腫瘤深度取參考點，一般在距源中心0.5 cm照射，結束后依據(jù)病情決定是否拔管，間隔3～5天后補外照射。曹貴文等[10-11]在經膽管192Ir內照射對膽管、肝臟放射損傷的動物實驗研究數(shù)據(jù)顯示經膽管192Ir內照射30 Gy時，膽管損傷達部分肌層；50 Gy時，膽管僅存外膜；60 Gy時，膽管出現(xiàn)全層壞死。膽管周圍肝組織放射損傷隨劑量增加而加重。在膽管最大安全耐受劑量50 Gy時，距膽管0～15 mm處肝細胞核出現(xiàn)不可逆性改變。膽管內腫瘤的長度是影響膽管癌患者生存期的重要因素，因此在治療長度及浸潤程度較顯著的腫瘤時，內放射治療有其局限性，Valek等[12]的隨機臨床試驗證明，采用192Ir聯(lián)合體外放射治療與單純支架置入的膽管癌患者的生存期分別為387.9和298天， 一些采用外照射聯(lián)合內放療和膽管內支架置放的臨床研究也顯示接受綜合治療的患者生存期較單純內放射治療患者有所延長，且絕大部分患者可以拔除外引流管[13-14]。因此提示較大的膽管癌患者可能需要綜合治療來延長生存期，提高生存質量。

三、支架的置入和造影劑對內放療的影響

膽管癌晚期常常出現(xiàn)梗阻性黃疸，使病情進行性加重，出現(xiàn)感染、腹腔積液、肝功能損傷等嚴重并發(fā)癥而危及患者生命，進行膽道內自膨式支架置入可有效解除黃疸、延長患者生命，是目前常用的緩解惡性黃疸的姑息性治療方法，但惡性腫瘤的浸潤性成長常常影響支架的通暢，導致黃疸的復發(fā)，金屬支架的置入也不可避免的影響內照射時膽管內劑量的分布。高黎等[15]金屬內支架對放射治療影響的體外研究，采用192Ir作為放射源，在體外采用平行板電離室對國產鎳鈦合金自膨式食管支架、國產不銹鋼自膨式膽管支架和不銹鋼球囊擴張型血管支架的透射因子進行測定，以確定3種金屬支架對射線的衰減情況。結果3種金屬支架對射線的衰減均不超過1.2%，因此用192Ir放射源對金屬支架置入后患者支架內近距離治療的劑量不會造成有臨床意義的影響。IVBT在有造影劑的情況下，會出現(xiàn)明顯的劑量擾動，γ源通?？梢栽黾觿┝?，這些可能會影響IVBT的效果，所以應在內照射前的劑量制定時將其考慮在內。

四、膽管內近放療待解決的問題

192Ir膽道腔內照射治療惡性黃疸與其他新技術一樣其發(fā)展和完善需要臨床和基礎等諸多學科的研究和合作。在治療過程中會遇到劑量制定、劑量率選擇、分割治療模式等問題；腫瘤細胞死亡所需要的放射性粒子射線累積量；正常組織對持續(xù)照射的放射性粒子累積的耐受劑量是否與外放療已研究取得的數(shù)據(jù)相似；受放射性粒子照射損傷的正常組織在射線持續(xù)照射條件下能否自行修復；在持續(xù)的幾個半衰期內每個半衰期對瘤細胞或正常細胞的影響等問題[3]。這些問題需要動物實驗為臨床提供放射生物學基本數(shù)據(jù)。

血管內近距離的放射治療

隨著醫(yī)療技術和設備的發(fā)展，血管成形術及血管內支架的置入已成為一種微創(chuàng)安全有效的治療血管再狹窄的方法，但遠期發(fā)生再狹窄率較高。臨床前及臨床研究已經證實了血管內的IVBT可使血管成形術后再狹窄得到很好的抑制，并能保持血管內支架長期通暢。

一、PTA術后再狹窄的機制

再狹窄是血管成形術后的常見綜合征，術后再狹窄的具體機制尚不清楚，球囊擴張術引起的損傷觸發(fā)了復雜的分子生物學機制，進而刺激內膜增生及血管重塑，導致管腔狹窄。但大量的實驗和臨床研究表明，發(fā)生再狹窄的病理生理學主要和下列因素有關：炎性反應、血管壁的損傷、血小板的聚集、血栓形成、血管內膜增生等，是多種原因相互作用的結果。越來越多的證據(jù)證明炎癥反應與動脈損傷的程度密切相關，血管成形術本身對血管損傷引起的炎性反應可能誘發(fā)血栓的形成和血管內膜的過度增生[16]。

二、192Ir對血管的影響

向定成等[17]血管內放療對PTA術后Ⅰ型膠原表達的研究中，以小型豬髂動脈再狹窄為研究模型，結果顯示，放療組Ⅰ型膠原蛋白、mRNA 及TIMP-1（內源性抑制物-1）/MMP-1（基質金屬蛋白酶-1） 比值均低于對照組，提示192Ir血管內放射治療通過抑制Ⅰ 型膠原的合成和調節(jié)TIMP-1和MMP-1的活性而影響血管成形術后細胞外膠原的代謝。向定成等[18]后裝機192Ir內照射對后期血管重塑的研究中表明，放射治療組血管內膜及中膜面積均小于對照組，殘余管腔面積大于對照組，提示利用192Ir進行血管內放射治療通過影響后期血管重塑而具有預防再狹窄的作用。Dilcher等[19]經皮冠脈介入治療和IVBT后的隨訪中發(fā)現(xiàn)實驗組再狹窄率低于對照組，試驗證明平均12個月內IVBT治療血管狹窄是安全有效的，而同位素的選擇不會影響試驗結果。

三、192Ir血管內放療的劑量特點

動物實驗用β和γ射線測量動物模型動脈分支內的劑量，試驗結果表明，照射鄰近的血管時，γ比β的穿透力更強，劑量更大[19-20]。192Ir放射治療冠脈和股動脈的有效劑量當量和有效劑量的研究中用活性0.5～1.0 Ci，治療時間10～20 min，因此更適合治療外周血管和動靜脈吻合口的狹窄[20]。

四、血管內支架對內放療的影響

血管內放療的不均勻效應來源于血管壁層上出現(xiàn)的支架、鈣化斑和其他不均勻的物質，不均勻效應主要來源于3方面，首先是放射性核素的類型，其次是支架的類型，最后是血管壁本身的斑塊對劑量的影響[21]。Li等[22]的研究發(fā)現(xiàn)金屬內支架的置入對血管近距離治療再狹窄是有明顯影響的，通過幾種放射源的比較發(fā)現(xiàn)β射線對內照射的影響明顯，而γ射線對血管內劑量分布的影響是可忽略不計的。

五、血管內放療劑量及劑量相關的并發(fā)癥

郭乾臣等[23]的動物實驗研究顯示內照射劑量在45 Gy以上時，周圍大血管出現(xiàn)明顯的病理變化，而30 Gy足以引起明顯的神經病理變化，因此在照射靠近神經處的血管時要酌情減量。王連生等[24]在豬髂動脈球囊損傷模型的實驗中，使用192Ir即刻照射損傷血管20 Gy達到了有效抑制了血管新生內膜的形成，管腔橫截面積與管腔最小徑損傷均較對照組明顯增加，20 Gy內照射可明顯減輕動脈內膜損傷后狹窄形成。血管壁接受過度的輻射，可造成血管重塑而最終導致輻射性動脈瘤，接受劑量不夠，則刺激內膜增生，并引起血管負性收縮[25]。

六、血管內放療存在的問題

血管內的IVBT已經成為血管狹窄的有效治療方法，但實際應用中還存在很多尚待解決的問題：①操作人員及患者的安全性；②放療時要阻斷血流，放療時間可能要受到具體組織血供的影響；③如何保證放射源位置的精確和放射源劑量的制定，需進一步實驗計算劑量的精確性以及在組織中的劑量分布；④導管內放療的施用系統(tǒng)還有待發(fā)展，特別是用于大血管內近距離治療，需精心設計保持中心位置；⑤糾正不同大小血管中的內在不均勻因素，如偏位、鈣化斑塊、施用系統(tǒng)的可變性等。

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2013-11-29）

（本文編輯：李敬文）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.02.017

200032 上海，復旦大學附屬中山醫(yī)院介入治療科

顏志平，Email: yan.zhiping@zs-hospital.sh.cn