經(jīng)膽道支架置入放射性粒子條治療惡性膽道梗阻

黃兢姚 楊維竹 江娜 鄭曲彬 黃寧 謝杭

?非血管介入?

經(jīng)膽道支架置入放射性粒子條治療惡性膽道梗阻

黃兢姚 楊維竹 江娜 鄭曲彬 黃寧 謝杭

目的 探討經(jīng)膽道支架置入放射性粒子條治療惡性膽道梗阻的療效。方法 38例惡性膽道梗阻的患者，應(yīng)用125I粒子，每個125I粒子長4.5 mm、直徑0.8 mm，送入導(dǎo)管制備粒子條。先行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）術(shù)；導(dǎo)絲經(jīng)皮通過梗阻段，先行球囊導(dǎo)管擴(kuò)張，后行經(jīng)皮膽道支架成形術(shù)；然后經(jīng)支架置入8～10F膽道引流管；再將裝有粒子條的導(dǎo)管在透視下經(jīng)膽道引流管送入所需照射部位，包敷固定引流管體外部分或包埋于皮下。結(jié)果 38例中36例成功施行經(jīng)皮膽道支架成形術(shù)及放射性粒子條置入術(shù)，術(shù)后患者的膽紅素均降至正?；蚪咏＃≒＜0.05），未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。討論 經(jīng)皮膽道支架成形術(shù)后聯(lián)合放射性粒子條置入術(shù)治療惡性膽道梗阻是一種安全有效的方法。

黃疸，梗阻性； 碘125粒子； 近程[放射]治療； 支架； 治療

惡性梗阻性黃疸系由惡性腫瘤引起的膽道梗阻致皮膚鞏膜黃染,常見于各種腫瘤引起的肝膽管受壓。經(jīng)皮肝穿刺膽管引流和支架植入具有創(chuàng)微性、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn),已經(jīng)成為惡性膽道梗阻非手術(shù)保守治療的首選療法。金屬膽道內(nèi)支架的遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于塑料支架或鼻膽管外引流[1-3]。但支架對腫瘤本身無治療作用，而且隨著時間推移，金屬內(nèi)支架會發(fā)生不同程度的阻塞。125I粒子是一種療效肯定的低能量放射性粒子，廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療。我們采用經(jīng)皮膽道支架成形術(shù)后經(jīng)支架腔內(nèi)置入放射性粒子條，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

對象與方法

一、一般資料

2009年3月—2012年4月入住我院的惡性梗阻性黃疸患者。男性27例，女性11例，年齡39～78歲，平均56歲，所以病例均經(jīng)過臨床病理，影像學(xué)及血液生化，腫瘤標(biāo)志物等檢查證實(shí)。全部患者均有明顯黃疸表現(xiàn)，病灶均為外科不可切除。血清總紅素67～680 μmol/L（平均306.4 μmol/L），直接膽紅素48～530 μmol/ L（平均210.2 μmol/L）。38例膽道惡性梗阻的患者中13例為肝膽管細(xì)胞癌，5例為壺腹部周圍癌，11例為肝癌，5例為胰頭癌，4例為胃腸癌肝轉(zhuǎn)移。經(jīng)皮穿刺活檢及腔內(nèi)活檢刷或活檢鉗夾取組織為獲得病理的主要方法。

二、材料

應(yīng)用中國寧波君安藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)的125I粒子，每個碘125I粒子長4.5 mm、直徑0.8 mm，活度為18～22 MBq，其半衰期為59.43 d。支架選用美國Cordis公司的SMART金屬裸支架，8 mm× 8 cm 13個，8 mm×6 cm 11個，8 mm×4 cm 5個，6 mm×8 cm 4個，6 mm×6 cm 3個。將粒子排列成一直線送入4F無菌醫(yī)用塑料管，用來制備放射性粒子條, 每個粒子條由6～20個粒子串連而成，并用細(xì)絲線縫合塑料管內(nèi)粒子條的前后端，防止管內(nèi)粒子的移位及脫落。

三、方法

術(shù)前檢查對患者行CT、MR或MRCP等影像學(xué)檢查，了解腫瘤或病變部位及梗阻段的部位、長度和范圍；同時檢查患者的生化、凝血功能、血常規(guī)。將患者影像學(xué)導(dǎo)入TPS（treatment planning system）系統(tǒng)，根據(jù)TPS系統(tǒng)的規(guī)劃，準(zhǔn)備不同粒子個數(shù)及間距的碘125I粒子制備的不同長度的放射性粒子條，用細(xì)小的針線固定粒子在導(dǎo)管的位置。先行經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography, PTC）術(shù)，確認(rèn)膽管狹窄的范圍及長度；行膽道造影，造影所示病例均為膽總管狹窄或阻塞，左右肝膽管通暢。然后經(jīng)導(dǎo)管將導(dǎo)絲越過狹窄部到達(dá)膽道金屬支架預(yù)定留置部位的遠(yuǎn)端。留置6F鞘管，送入球囊導(dǎo)管對狹窄段行膽道擴(kuò)張術(shù)后，選擇長度和直徑適應(yīng)的膽道金屬支架，沿導(dǎo)絲將其送至膽管狹窄段，待位置確定厚，準(zhǔn)確置入膽管的狹窄段。通過導(dǎo)管鞘管注入造影劑，了解膽道的開通情況。如果膽道金屬支架展開良好，造影劑很順暢地進(jìn)入十二指腸，則可以置入8～10F的膽道引流管，膽道引流管必須通過狹窄段到達(dá)狹窄近端；將裝有粒子條的導(dǎo)管在透視下經(jīng)8～10F膽道引流管送入所需照射部位，成串的粒子條的長度，即放射線照射范圍，可以超過病灶所致狹窄段1～2 cm，以防膽道支架內(nèi)導(dǎo)管移動造成照射范圍的不足；包敷固定引流管露出體外部分。對于局限或孤立病灶所導(dǎo)致的膽道梗阻，可在留置放射性粒子條4～6個月后予以拔除；對于多發(fā)梗阻及肝內(nèi)病灶復(fù)發(fā)或進(jìn)展的，可予以長期留置放射性粒子條并適時更換放射性粒子條，以保證新發(fā)病灶的治療劑量。如果膽道造影效果較差，仍有狹窄，造影劑進(jìn)入十二指腸欠通暢，則需要留置內(nèi)外引流管，暫不經(jīng)過引流管置入放射性粒子條，待1～2周后根據(jù)造影通暢程度再決定是否放置放射性粒子條。對于直徑大于20 mm的腫瘤及非包繞膽管生長的腫瘤，則配合經(jīng)皮穿刺放射性粒子植入的方式來達(dá)到進(jìn)一步控制腫瘤的目的。所有病例在接受經(jīng)膽道支架放射性粒子條治療惡性膽道梗阻的同時，均配合相應(yīng)的抗腫瘤治療。本研究采用Kaplan-Meier法評估患者的生存期和支架通暢率。

結(jié) 果

1.成功率：1例胰頭癌和1例膽管細(xì)胞癌患者因?qū)Ыz未能通過狹窄段而未能施行上述治療，僅施行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD）；其余36例膽道惡性梗阻的患者均成功放置膽道支架及放射性粒子，圍術(shù)期未發(fā)現(xiàn)大出血及急性肝功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后1個月，血清總膽紅素降至38.4 μmol/L,直接膽紅素降至21.8 μmol/L，患者的膽紅素均降至正常或接近正常（圖1、2，P＜0.05）。

2. 生存率：對支架的通暢期和患者的生存曲線用Kaplan-Meier法進(jìn)行評估?；颊叩闹形恢Ъ芡〞称谑?2個月，患者的生存期是4～40個月，中位生存期是10.5個月。其中5例肝癌患者，4例膽管細(xì)胞癌患者及2例胰頭癌患者因腫瘤進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起多臟器功能衰竭或出血而無黃疸死亡；2例肝癌患者，4例膽管細(xì)胞癌患者及2例胰頭癌患者，2例胃腸癌肝轉(zhuǎn)移患者及2例壺腹部周圍癌因腫瘤彌漫侵犯肝臟內(nèi)小膽管而再發(fā)生黃疸，其余病例均未見黃疸復(fù)發(fā)，繼續(xù)隨訪中。

討 論

惡性梗阻性黃疸常見于肝門膽管癌、肝癌、胰頭癌、壺腹癌、胃癌肝轉(zhuǎn)移等造成的肝膽管受壓。若黃疸得不到及時改善,肝功能、腎功能、凝血機(jī)制會迅速惡化,危及患者生命。大部分患者就診時已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會，盡管目前惡性梗阻性黃疸的手術(shù)切除率有了很大提高，但仍僅為20%左右[4]?；熉?lián)合放療仍是目前最佳保守治療病灶的方案。

圖1 原發(fā)性肝癌伴梗阻性黃疸，行PTCD+EMS植入 ,經(jīng)膽道支架粒子條置入術(shù)，現(xiàn)為無黃疸存活

圖2 壺腹部周圍癌，行PTCD+EMS植入,經(jīng)膽道支架粒子條置入術(shù)?，F(xiàn)已拔除粒子條，無黃疸存活3年余

PTCD和支架植入具有創(chuàng)微性、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn),已經(jīng)成為惡性膽道梗阻的首選療法。大量臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，金屬膽道內(nèi)支架的遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于塑料支架或鼻膽管外引流。支架對腫瘤本身無治療作用，而且隨著時間推移，金屬內(nèi)支架會發(fā)生不同程度的阻塞。其可能原因包括：①腫瘤向支架網(wǎng)眼內(nèi)生長；②腫瘤過度生長超過支架近端或遠(yuǎn)端形成新的狹窄；③腫瘤碎片或膽泥阻塞支架等[5-6]。傳統(tǒng)處理支架阻塞的方案：對于支架再狹窄可以采用原支架內(nèi)再次置入支架及電熱療法，激光探頭等方法，但是整體效果欠佳，不良反應(yīng)較大。為控制腫瘤向膽管腔內(nèi)發(fā)展，采用腔內(nèi)置入放射源的放射治療方法應(yīng)運(yùn)而生。目前臨床上報(bào)道的腔內(nèi)放射源為192Ir（銥192），臨床應(yīng)用取得了滿意的療效，較好地解決了再梗阻的問題[7-9]。但192Ir 存在諸多不足之處。由于靶器官接受照射劑量是有限的，同時為減少對正常組織的放射性損傷，不得不采用不連續(xù)的方式。治療期間腫瘤細(xì)胞的大量繁殖使腫瘤難以得到有效控制，導(dǎo)致治療失敗。

125I粒子具有能量較低（27～35 keV），半衰期長（約59.43 d），易防護(hù)等特點(diǎn)，故目前永久性植入方式中以125I使用最為廣泛。125I放射性粒子抑癌機(jī)制：125I放射性粒子能持續(xù)發(fā)射低劑量γ射線，γ射線對DNA分子鏈具有直接作用：單鏈斷裂、雙鍵斷裂；同時具有間接作用：對機(jī)體內(nèi)水分子電離產(chǎn)生自由基。自由基與生物大分子相互作用，引起組織細(xì)胞損傷。使腫瘤組織內(nèi)分裂周期不同的腫瘤細(xì)胞得到均勻的照射治療，周圍正常組織由于處于細(xì)胞分裂的靜止期，對放療不敏感，僅有輕微損傷。同時，由于粒子放射活度低，可使腫瘤之外的正常組織所受劑量銳減，突出局部“適形”治療，腫瘤靶區(qū)高劑量，而周圍正常組織受量較低，這就有效地提高治療增益系數(shù)，減少并發(fā)癥，增加療效，從而減少了周圍正常組織的損傷。這種低劑量，較長時間持續(xù)的放射源，更容易殺死腫瘤細(xì)胞，控制病灶[10]。放射性粒子植入體內(nèi)后，隨著距放射源距離的增大，劑量當(dāng)量迅速減小，所有病例在體表距離為50 cm時，測得的劑量當(dāng)量已接近天然本底輻射劑量；同時粒子植入體內(nèi)的深度極大的影響體外測量的γ射線劑量當(dāng)量大小，如植入深度超過15 cm，在體外0 cm測得數(shù)值已基本接近天然本底劑量當(dāng)量。我們施行的經(jīng)膽道放射性粒子條植入，置入深度接近15 cm，因此術(shù)后對患者不必采取特別的防護(hù)措施，同時對周圍的醫(yī)護(hù)人員及家屬亦是安全的。

膽管放射性粒子支架為塑料支架基礎(chǔ)上外捆綁放射性粒子。由于本身塑料支架蛋白樣壞死物質(zhì)的脫落和沉積，造成放射性粒子支架較普通塑料支架可能更易于發(fā)生堵塞。而我科首創(chuàng)的金屬支架植入+后裝粒子條內(nèi)放射的方法則做到支架通暢和腫瘤治療的統(tǒng)一。該方法可長期保持支架的通暢；不同程度控制導(dǎo)致惡性梗阻的病灶；如果病灶發(fā)展，可通過調(diào)整粒子條的長度及位置以及間距來達(dá)到進(jìn)一步控制腫瘤的目的；方便地通過更換粒子條以提高內(nèi)放射治療劑量；或取出粒子條而終止內(nèi)放射治療。根據(jù)以往的報(bào)道，膽道金屬支架的中位支架通暢期是4.8～10個月，患者的中位生存期是4.5～6.5個月[11-12]。本研究中患者的腫瘤類型與之較相似，但患者的中位支架通暢期是12個月，生存期是4～40個月，中位生存期是10.5個月，患者的支架通暢期及生存期均明顯優(yōu)于單純支架置入。這與放射性粒子所起的組織間近距離治療腫瘤的作用不無相關(guān)。

該研究所觀察病例在生存期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)再阻塞。在一定程度上還可控制甚至殺滅引起梗阻性黃疸的腫瘤。具有創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，手術(shù)簡單無痛苦，費(fèi)用低。使介入技術(shù)同管腔內(nèi)近距離放射治療相結(jié)合,發(fā)揮兩者的優(yōu)勢,在保持膽道引流的同時,通過放射性125I粒子的內(nèi)照射起到治療腫瘤的作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮膽道支架成形術(shù)后聯(lián)合放射性粒子條置入術(shù)治療惡性膽道梗阻是一種安全有效的方法。但在粒子條的組織間近距離治療時間的控制，以及如何進(jìn)一步提高對粒子作用范圍以外腫瘤的療效，延長患者的生存時間，有待于進(jìn)一步臨床研究。

（本文圖1，2見光盤）

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Treatment of malignant biliary obstruction by percutaneous transhepatic insertion of biliary stent combined with radioactive seed implantation therapy

Huang Jingyao, Yang Weizhu, Jiang Na, Zheng Qubing, Huang Ning, Xie Hang. Department of Interventional Radiology, Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou 350001, China

Yang Weizhu, Email: ywzjn2012@163.com

Objective To explore effect of percutaneous transhepatic insertion of biliary stent implanted with radioactive seeds in treatment of alignant biliary obstruction. Methods125I seed, each of which was 4.5 mm in length and 0.8 mm in diameter, was applied in 38 patients with malignant biliary obstruction. They were led to a catheter for preparing125I seed sliver. The patients were given percutaneous transhepatic cholangial drainage (PTCD) at the frst step; then a percutaneous puncture was done through the obstructed section by a guide wire. The patients were given balloon catheter dilatation therapy before percutaneous transhepatic insertion of biliary stent (PTIBS). Biliary drainage catheter with the size of 8—10F were implanted. Finally the catheter with125I seeds sliver was sent to the part to be radiated via the biliary drainage catheter and the exposed part of the biliary drainage catheter which stretched outside the patients’body was wrapped or imbedded beneath the skin. Results Among 38 patients, the successful implementation of PTIBS and radioactive seed implantation treatment in 36 cases. All these patients had their bilirubin values return to or very close to normal level (P＜0.05). No obvious side effect was obsreved. Conclusions PTIBS combined with radioactive seed implantation therapy in treatment of malignant biliary obstruction is safe and effective.

Jaundice, obstructive; Iodine-125 seed; Brachytherapy; Stents; Therapy

2013-12-05）

（本文編輯：錢曉軍）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.02.013

350001 福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院介入科

楊維竹，Email: ywzjn2012@163.com