胰腺腺鱗癌研究進(jìn)展

史琳麗 宋斌 廖專 李兆申

胰腺腺鱗癌(adenosquamous carcinoma, ASC)又稱胰腺黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma)、胰腺棘皮癌(adenoacanthoma)，是一種臨床罕見的胰腺外分泌腫瘤，約占胰腺惡性腫瘤的2.1%，惡性程度高，預(yù)后很差[1]。病理學(xué)上腫瘤由導(dǎo)管腺癌成分和鱗狀細(xì)胞癌成分混合構(gòu)成，臨床表現(xiàn)與胰腺導(dǎo)管腺癌類似，術(shù)前確診較困難，預(yù)后差。自1907年Herxheimerd最先報(bào)道以來，全球共有700余例報(bào)道。本文就ASC的研究進(jìn)展作一綜述。

一、流行病學(xué)

ASC的真實(shí)發(fā)病率很難確定，因?yàn)椴∽兺^大，不可手術(shù)切除，難以得到最終確診。由于很多患者并沒有進(jìn)行手術(shù)或尸檢，僅限于手術(shù)病例的分析可能并不完全反映真實(shí)的發(fā)病率。Cubilla等[2]對(duì)406例胰腺外分泌腫瘤患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，ACS的比例為4%。大宗研究表明ACS男性患者多于女性(1.2∶1)，平均發(fā)病年齡(66.6±12.1)歲，白種人多見。

二、病理

1．組織學(xué)來源：正常胰腺組織中不含鱗狀細(xì)胞成分，在慢性胰腺炎、放置膽管或胰管支架導(dǎo)致的鱗狀上皮組織轉(zhuǎn)化、原發(fā)性或繼發(fā)性胰腺腫瘤等患者中才可能出現(xiàn)不典型的鱗狀上皮[3]。ASC的起源目前有如下學(xué)說[4]：(1)胰管腺上皮在慢性胰腺炎反復(fù)炎性刺激或腫瘤阻塞后發(fā)生鱗狀組織轉(zhuǎn)化；(2)碰撞理論(collision theory)：腺癌和鱗癌碰巧同時(shí)發(fā)生，電鏡下腺鱗癌具有兩種完全不同的細(xì)胞成分，腺癌細(xì)胞有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和成熟的高爾基體及分泌小泡，鱗癌細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)很少，多見束狀的張力絲，但目前還沒有腺癌、鱗癌間移行的報(bào)告；(3)原始多能干細(xì)胞向腺上皮或鱗狀上皮分化發(fā)展的結(jié)果，免疫組化染色表明腺癌和鱗癌細(xì)胞中均有不同程度CA19-9、ST439、細(xì)胞角蛋白的陽性表達(dá)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在胰腺原位癌中存在鱗狀組織轉(zhuǎn)化[5]。

2．大體及鏡下特點(diǎn)：大多數(shù)ASC位于胰腺的頭部，也可位于胰腺體、尾，甚至整個(gè)胰腺。在病灶中同時(shí)存在胰腺導(dǎo)管腺癌和鱗癌的成分，其中鱗癌生長(zhǎng)較快，易發(fā)生壞死、囊變，腺癌很少發(fā)生壞死，常產(chǎn)生黏液。主要的病理學(xué)特點(diǎn)是腺癌細(xì)胞群中混有不同數(shù)量的鱗癌細(xì)胞，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)出相同的特征。切除的大體標(biāo)本為淡棕褐色至淡黃色，通常與正常的胰腺實(shí)質(zhì)界限不清。鏡下見腫瘤包括腺上皮細(xì)胞和鱗狀上皮細(xì)胞，前者有導(dǎo)管或腺體結(jié)構(gòu)且伴有大量細(xì)胞內(nèi)外黏蛋白；后者是以不規(guī)則和浸潤(rùn)性的實(shí)性瘤巢或帶有明顯的細(xì)胞邊界、細(xì)胞間橋、不透亮的嗜伊紅染色的胞質(zhì)、不同程度角化的多形編織狀細(xì)胞為特征[6-8]。有學(xué)者將胰腺外分泌部的鱗狀細(xì)胞占腫瘤的30%以上作為ASC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，但多數(shù)學(xué)者[9]認(rèn)為只要含有鱗癌成分的胰腺導(dǎo)管腺癌即可診斷為ASC。

三、基因突變

常見的突變基因中，已確定和ASC相關(guān)的有K-ras2、p16/CDKN2a、TP53和DPC4/MAD4[10]。 Kardon等[11]對(duì)13例ASC的研究表明K-ras癌基因突變的患者平均存活8個(gè)月，而野生型患者只存活7個(gè)月。Murakami和Campman等[12-13]也有類似發(fā)現(xiàn)。因此，ASC患者K-ras基因突變可能提示較高的生存率。最近，Brody等[14]在8例ASC中還發(fā)現(xiàn)K-ras2基因突變、p16蛋白的損失、DPC4蛋白損失、核p53的強(qiáng)陽性、E-cadherin的丟失或減少、表皮生長(zhǎng)因子受體過度表達(dá)和鱗狀成分p63染色陽性。

四、臨床表現(xiàn)

ASC與胰腺導(dǎo)管腺癌相似，好發(fā)于胰頭部位(44.6%)。早期癥狀不明顯，晚期臨床表現(xiàn)與腫瘤部位密切相關(guān)，可表現(xiàn)為腹痛、黃疸、體重下降、納差等[6]。臨床上常見的并發(fā)癥有糖尿病、上消化道出血、侵犯十二指腸導(dǎo)致狹窄、凝血功能障礙等[7,13]。

1．診斷：Kardon等[11]報(bào)道的25例ASC中84%患者CA19-9升高，74%患者CEA升高。類似的個(gè)案報(bào)道很多[1,15]，但是CA19-9和CEA并不具有特異性，僅具有參考意義。

ASC的影像學(xué)表現(xiàn)與胰腺導(dǎo)管腺癌不易區(qū)分。孫琦等[16]對(duì)7例ASC研究認(rèn)為，其CT特征包括：(1)腫瘤為囊實(shí)性，實(shí)性部分在平掃呈低或等密度，增強(qiáng)動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化，門靜脈期明顯強(qiáng)化，囊性部分在增強(qiáng)前后均呈低密度；(2)囊性區(qū)周圍多有不規(guī)則“衛(wèi)星”小囊；(3)囊性區(qū)內(nèi)無分隔；(4)伴有胰膽管擴(kuò)張，部分伴胰腺萎縮；(5)胰外侵犯和血管浸潤(rùn)多見。

Murakami和Rahemtullah等[12,17]報(bào)道，通過ERCP或術(shù)前CT引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺抽吸胰液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查有助于術(shù)前診斷。但Lozano等[18]認(rèn)為，內(nèi)鏡超聲(EUS)或CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移和胰漏的發(fā)生。

Kuji等[19]報(bào)道，鱗癌成分有高鎵攝入的特性，故鎵核素掃描有助于ASC的診斷。也有研究發(fā)現(xiàn)，ASC可產(chǎn)生類甲狀旁腺激素樣蛋白(PTHrP)而升高血鈣，但是否有診斷價(jià)值還不清楚[20-22]。

2．鑒別診斷：ASC主要與胰腺導(dǎo)管腺癌相鑒別，但兩者極其相似，均具有惡性腫瘤的表現(xiàn)。前者腫塊邊界不清，密度不均，多有周圍鄰近結(jié)構(gòu)的受侵，當(dāng)出現(xiàn)中央壞死、厚壁樣囊變，囊內(nèi)黏液樣密度，或胰腺小病灶、大轉(zhuǎn)移時(shí)可作為有效的鑒別點(diǎn)。后者為乏血供性腫瘤，一般無明顯強(qiáng)化，無壞死囊變，常伴有胰管擴(kuò)張等特點(diǎn)。術(shù)前鑒別診斷ASC和胰腺導(dǎo)管腺癌目前仍然十分困難，基本上均為術(shù)后病理才能確診。

五、治療

1．外科手術(shù)治療：雖然ASC具有鮮明的病理特點(diǎn)，目前所采用的治療策略卻和腺癌患者相似。Smoot等[23]對(duì)所有1985至2003年之間23例ASC病例進(jìn)行了回顧性研究，其中12例行根治性手術(shù)切除，11例行姑息治療。根治性切除組中位生存期為8個(gè)月，姑息治療組僅4.8個(gè)月。Kobayashi等[24]報(bào)道了1980年至2007年之間接受手術(shù)治療的39例ASC，術(shù)式為胰十二指腸切除術(shù)(PD)，包括保留幽門的PD(76.9%)，胰體尾(20.5%)和全胰切除術(shù)(2.6%)，整體的1、2和3年生存率分別為25.5%、14%和14%。

2．放療和化療：雖然少數(shù)研究表明術(shù)后化療可改善生存率，但目前沒有對(duì)腺鱗癌患者的使用標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案的任何標(biāo)準(zhǔn)，雖然切除后輔助化療，展示出一種適度的改善[11]。Voong等[25]研究了39例切除ASC后輔助放化療的患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)接受了氟尿嘧啶、吉西他濱或卡培他濱這類藥物和平均劑量為5 040 cGy的(范圍4 500～5 000劑量)放療的患者，生存率有較大提高。但Katz等[26]的95例較大樣本量研究發(fā)現(xiàn)，輔助放化療并沒有提高ASC生存率。因此，針對(duì)ASC放化療的效果還有待進(jìn)一步證實(shí)。

六、預(yù)后

Katz等[26]的單因素分析研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)ASC有利的預(yù)后因素包括早期診斷、腫瘤可切除、輔助放化療。而腫瘤直徑超過3 cm、腫瘤分化差、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和周圍神經(jīng)或血管浸潤(rùn)則與預(yù)后不良相關(guān)[25]。

七、小結(jié)

ASC是一種臨床罕見、預(yù)后差的胰腺外分泌腫瘤，男女發(fā)病比例約為1.2∶1，其病理特征為腺癌和鱗癌細(xì)胞混合，提示是一種特殊類型的胰腺癌。術(shù)前診斷較難，治療上以手術(shù)切除為主，輔助放化療效果不明確。

參 考 文 獻(xiàn)

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