乙型肝炎病毒感染與胰腺癌發(fā)病風險的薈萃分析

隋淑靜 王慶才 陳冉 杜奕奇 王蕾 聶晶 姚慧靜 李磊

近年來胰腺癌在世界范圍內發(fā)病率逐漸升高，在癌癥相關死亡原因中居第8位[1]，在我國癌癥相關死因中位于第7位[2]，總的5年生存率不到5%[1,3]。比較明確的胰腺癌發(fā)病危險因素僅有吸煙[4]，還有其他的一些因素如高脂飲食、遺傳因素等也有研究支持。近年來，不少觀察性研究提示胰腺癌的發(fā)病可能與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染有關，但結論不一致。本薈萃分析從循證醫(yī)學角度闡述胰腺癌發(fā)病與HBV感染的關系。

一、資料與方法

1．文獻檢索：以“chronic hepatitis B”、“pancreatic cancer risk”、“pancreatic carcinoma risk”、“pancreatic adenocarcinoma risk”、“epidemiology”、“慢性乙型肝炎”、“乙型肝炎病毒”、“胰腺癌”和“風險”等為檢索詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)從建庫開始至2013年5月的所有文獻，并手工篩查納入文獻的參考文獻。

2．納入標準：(1)研究類型為病例對照研究或隊列研究；(2)研究目的為評價HBV感染與胰腺癌發(fā)病風險的聯(lián)系；(3)胰腺癌診斷依據(jù)病理學或斷層影像學表現(xiàn)；(4)研究結果中要有足夠的信息用于計算相對危險度和95%可信區(qū)間；(5)研究論文均為以全文形式發(fā)表的中、英文論著。

3．文獻篩選與質量評價：由兩名評價者獨立進行文獻篩選。首先閱讀文題和摘要，若符合納入標準則進一步查閱全文確定能否納入。若兩名評價者意見有分歧，可協(xié)商解決或由第三方協(xié)助解決。研究質量的評價采用紐卡斯爾-渥太華評分量表[5]，該量表從研究對象的選擇、組間可比性和結果三方面評價質量，有針對病例對照研究和隊列研究的不同版本，均包含8個評價項目，滿分為9分。

4．資料提?。河肊ndNote文獻管理軟件及辦公軟件Excel表管理和提取研究資料。根據(jù)納入標準制定數(shù)據(jù)提取表，包括：(1)基本情況：第一作者、發(fā)表時間、研究類型；(2)研究對象情況：病例和對照的數(shù)量、來源地區(qū)和種族；(3)質控措施：量表評分、胰腺癌的確診手段、HBV標志物檢測的范圍和方法。

5．統(tǒng)計學處理：采用RevMan5.1軟件進行統(tǒng)計分析。在效應量分析時，所有結局指標均為二分類變量，采用相對危險度(RR)，并給出95%CI。各試驗結果的異質性采用χ2檢驗。若異質性檢驗結果無統(tǒng)計學意義(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應模型進行薈萃分析；若P≤0.10，I2≥50%，則盡量尋找異質性原因并嘗試用亞組分析解釋異質性，如仍無法解釋，則采用隨機效應模型進行合并分析，并謹慎解釋研究結果。針對每一個結局匯總指標都進行敏感性分析，比較采用固定效應模型和隨機效應模型的匯總結局有無區(qū)別。選擇包含研究數(shù)量最多的二分類結局指標描繪漏斗圖以評價發(fā)表偏倚。

二、結果

1．文獻檢索結果：初步檢索出相關文獻158篇，經閱讀題目和摘要后排除145篇，進一步閱讀全文后排除7篇，最終納入6項研究[6-11]，其中包括5篇英文文獻和1篇中文文獻。

2．納入研究特征及質量評分：納入的6項研究的特征見表1。5項來自我國研究，樣本數(shù)量均在300例以上。HBV標志物的檢查方法有酶聯(lián)免疫吸附劑測定法(ELISA) 或放射免疫測定法(RIA)，測定的指標包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBcAb。

6項研究的質量較高，評分均在7分以上，其中扣分的主要條目在于4項病例對照研究的對照選取了醫(yī)院患者而非社區(qū)人群。

3．薈萃分析結果：HBsAg+組與 HBsAg-組比較共納入6項研究的28 881例患者，異質性檢驗無顯著差異(I2=22%，P=0.27)，故采用固定效應模型。比較結果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.18，95%CI(1.09～1.29)]，HBsAg+者胰腺癌發(fā)病風險較HBsAg-組增高18%(圖1)。

HBsAg+/HBeAg+組與 HBsAg-/HBeAg-組比較共納入3項研究的21 245例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=56%，P=0.10)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.32，95%CI(0.87， 2.01)，圖2]，表明HBsAg+/HBeAg+狀態(tài)不增加胰腺癌的發(fā)病風險。

HBsAg-/HBcAb+組與 HBsAg-/HBcAb-組共納入3項研究的5 317例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=93%，P<0.00001)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.10，95%CI(0.83，1.45)，圖3]，表明HBsAg-/HBcAb+狀態(tài)不增加胰腺癌的發(fā)病風險。

HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+組與HBsAg-/HBcAb-組比較共納入3項研究的4 185例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=88%，P=0.0003)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.17，95%CI(0.88，1.57)，圖4]，表明HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+狀態(tài)不增加胰腺癌的發(fā)病風險。

HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+組與 HBsAg-/HBcAb-組共納入3項研究的3 724例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=75%，P=0.02)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.36，95%CI(0.99，1.86)，圖5]，表明HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+狀態(tài)不增加胰腺癌發(fā)病風險。

表1 納入薈萃分析的6項研究的基本特征及質量評分

圖1 HBsAg+與胰腺癌發(fā)病風險的關系

圖2 HBsAg+/HBeAg+與胰腺癌發(fā)病風險的關系

圖3 HBsAg-/HBcAb+與胰腺癌發(fā)病風險的關系

圖4 HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+與胰腺癌發(fā)病風險的關系

圖5 HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+與胰腺癌發(fā)病風險的關系

4．敏感性分析和漏斗圖：針對每一結局指標分別用固定效應模型和隨機效應模型，其統(tǒng)計學的敏感性均保持穩(wěn)定，說明結論較可靠。選擇納入研究例數(shù)最多的總有效率繪制漏斗圖(圖6)，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

討論胰腺癌發(fā)病可能與HBV感染有關的發(fā)現(xiàn)源于Hassan等[6]在2008年發(fā)表的一項高質量的病例對照研究。他們發(fā)現(xiàn)曾感染過HBV的HBcAb陽性者的胰腺癌發(fā)病風險增加。這是因為在解剖學上，胰腺和肝臟比鄰，有共同的血管和管道系統(tǒng)，使得胰腺像肝臟那樣成為HBV的潛在作用器官。Hoefs等[12]報道，在HBV感染患者的膽汁和胰液中檢出了HBsAg，提示HBV可在胰腺組織中存在。有證據(jù)顯示HBV在胰腺的組織細胞中復制，同時伴隨著胰腺外分泌細胞和內分泌上皮細胞的炎癥損傷[13-14]。

圖6 胰腺癌發(fā)病風險與乙肝感染關系研究的發(fā)表偏倚漏斗圖

我國是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，研究者對HBV感染導致的胰腺癌風險更為關注，但研究結果卻不一致。Iloeje等[7]對臺灣HBV感染隊列研究發(fā)現(xiàn)，經過多因素分析校正其他因素后，HbsAg+和HbeAg+均與胰腺癌發(fā)病風險的升高有關，對HbsAg+病例進一步分析，發(fā)現(xiàn)只有血液中HBV復制者的胰腺癌發(fā)病風險增高，無HBV復制者的胰腺癌發(fā)病風險未見增高，提示HBV在胰腺癌發(fā)病中很可能起作用，與HBV感染在肝癌發(fā)病中的關系類似。Wang等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，HBV的現(xiàn)癥感染(HBsAg+/HBcAb+)和既往感染后免疫狀態(tài)(HBsAb+/HBcAb+)均與胰腺癌發(fā)病風險增高有關。Ben等[11]研究證實HBV的現(xiàn)癥感染(HBsAg+)和既往感染后未免疫狀態(tài)(HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+)均增加胰腺癌發(fā)病風險。許鵬等[9-10,12]的多因素分析的病例對照研究卻發(fā)現(xiàn)HBsAg+與胰腺癌發(fā)病風險無關。在這種情況下，采用薈萃分析能夠增大樣本量，得出比較客觀的結論。

本薈萃分析納入的研究均為高質量的，評分均在7分以上，最終結果顯示HBsAg+狀態(tài)與胰腺癌發(fā)病風險增高有關。HBsAg+是HBV現(xiàn)癥感染的標志，表明HBV的現(xiàn)癥感染增加了胰腺癌的發(fā)病風險；相反，既往感染(HBsAg-/HBcAb+)并不增加胰腺癌的發(fā)病風險。這兩項結果通過正反的對比證實了HBV感染與胰腺癌風險的相關性。

本薈萃分析還對其他的一些HBV感染狀態(tài)對胰腺癌發(fā)病風險的影響進行了匯總研究，但部分納入的研究沒有相關的信息，因此納入的研究例數(shù)較少。結果顯示HBsAg+/HBeAg+、HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+和HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+狀態(tài)的異質性較大，但均不增加胰腺癌發(fā)病風險。HBsAg+/HBeAg+狀態(tài)即通俗稱謂的“大三陽”，大部分是HBV的健康攜帶者，它不增加發(fā)病風險的可能原因在于這種HBV感染狀態(tài)的人群較為年輕，對HBV能完全免疫耐受。HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+和HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+均屬于HBV既往感染的狀態(tài)(HBsAg-/ HBcAb+)，差別在于既往感染后是否產生主動免疫，其結果與HBsAg-/ HBcAb+一致，均不增加胰腺癌風險。

本薈萃分析為二次研究，其質量主要依賴于原始研究的質量，故存在以下局限性：(1)納入的原始研究均為觀察性研究，僅1項前瞻性隊列研究，證據(jù)強度相對較弱；(2)僅1項研究分析了血液中HBV含量與胰腺癌發(fā)病風險的相關性，因此無法匯總評價這一重要指標的風險判斷意義；(3)觀察性研究的結論是建立在統(tǒng)計學結果之上，最終HBV在胰腺癌的病因中的具體機制尚需進一步的實驗性研究驗證。

參 考 文 獻

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