美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療對心力衰竭患者心率變異性及遠期療效的影響

謝陽++++++周浩粵++++++黃偉鵬++++++林宇鵬++++++張華弟

[摘要]目的 探討美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療對慢性心力衰竭（CHF）患者心率變異性及遠期療效的影響。方法 采用病例對照研究設(shè)計，按一定入組標(biāo)準(zhǔn)回顧性選取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者，病例組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)同時使用阿托伐他汀治療的患者，對照組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)而未使用他汀類藥物治療的患者。以開始使用他汀的時間點作為納入對照的基本匹配條件（入組時間相差在1周以內(nèi)），同時匹配年齡和性別。最終共入組120例患者，將其分別作為病例組和對照組，各60例，兩組均使用含美托洛爾的CHF標(biāo)準(zhǔn)治療。隨訪12個月，觀察兩組患者治療前和治療6個月后心功能和心率變異性各項指標(biāo)的變化，于治療前和治療12個月后采用SF-36量表對兩組患者的生活質(zhì)量進行評分，比較兩組患者6、12個月的生存情況及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 病例組患者治療6個月后的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為（49.38±6.42）%，顯著高于對照組的（43.34±6.18）%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療6個月后的左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）分別為（60.39±3.02）、（41.25±5.68）mm，均顯著低于對照組的（63.94±2.67）、（46.73±5.76）mm，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療6個月后的24 h所有竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、24 h每5 分鐘竇性心搏R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰竇性心搏R-R間期差值的均方根（rMSSD）和24 h相鄰竇性心搏R-R間期差值>50 ms的百分比（PNN50）分別為（116.79±20.54）ms、（108.22±13.04）ms、（22.74±6.12）ms和（12.76±4.83）%，均顯著高于對照組的（92.38±18.72）ms、（92.31±12.58）ms、（15.73±5.78）ms和（8.29±2.74）%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療12個月后的生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會功能、活力、情感職能和精神健康共8個維度的評分均高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者12個月的生存率為88.33%，高于對照組的73.33%，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率變異性，同時亦能提高患者的生活質(zhì)量，安全有效，雖然對患者生存率未發(fā)現(xiàn)顯著改善作用，但是在臨床實際操作中，可以個體化分析患者情況，酌情使用。

[關(guān)鍵詞]美托洛爾；阿托伐他汀；心力衰竭；心率變異性；死亡率

[中圖分類號] RR541.6+1 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）07（a）-0039-05

Impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure

XIE Yang ZHOU Hao-yue HUANG Wei-peng LIN Yu-peng ZHANG Hua-di

Department of Cardiovascular Medicine，Jieyang People′s Hospital in Guangdong Province，Jieyang 522000，China

[Abstract]Objective To discuss the impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure.Methods A case-control study design was used.Patients with chronic heart failure treated in our hospital from January 2011 to December 2012 were retrospectively selected according to the certain entry criteria.The case group was patients matching the entry criteria and given Atorvastatin treatment and the control group was patients matching the entry criteria and had no Atorvastatin treatment.The timing of initiation of statin use was used as a basic matched condition for including control （within 1 weeks of admission），while matching age and sex.120 patients were included with 60 cases in case group and 60 cases in control group.Standardized treatment including Metoprolol of CHF was used in each group.After 12-month follow-up，each index change of heart function and heart rate variability before treatment and after 6 months treatment in patients of the two groups were observed.Before treatment and after 12 months treatment，SF-36 scale was used to evaluate the quality of life score in patients of the two groups.The survival state and adverse reactions of 6 and 12 months during treatment were compared between the two groups.Results LVEF was （49.38±6.42）% in case group after 6-months treatment，which was higher than that in control group [（43.34±6.18）%]，and the difference was statistically significant （P<0.05）.LVEDD and LVESD were （60.39±3.02） mm and （41.25±5.68） mm in case group after 6-months treatment，which were lower than that in control group [（63.94±2.67），（46.73±5.76） mm] and the difference was statistically significant （P<0.05）.SDNN，SDANN，rMSSD and PNN50 were （116.79±20.54） ms，（108.22±13.04） ms，（22.74±6.12） ms and （12.76±4.83）% in case group after 6-months treatment，which were all higher than that in control group [（92.38±18.72） ms，（92.31±12.58） ms，（15.73±5.78） ms，（8.29±2.74）%] and the difference was statistically significant （P<0.05）.After 12 months，physiological function，physiological function，body pain，general health，vitality，social function，emotional function and mental health score of 8 dimensions in patients of case group patients were higher than those in control group，there was significant difference between the two groups （P<0.05）.The survival rate of 12 month in case group was 88.33%，which was higher than that （73.33%） of control group，but the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Metoprolol combined with atorvastatin can effectively improve cardiac function in patients with CHF，improve the heart rate variability，but also can improve the quality of life of patients，and it is safe and effective，although the survival rate of patients with has no obvious improvement，but in clinical practice，patient status given individual analysis to conduct the discretionary use.

[Key words]Metoprolol；Atorvastatin；Heart failure；Heart rate variability；Mortality

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）又稱充血性心力衰竭，多發(fā)于老年人，是指由于各種原因?qū)е碌男募p傷，心臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化，伴有心室充盈或射血功能障礙的一組臨床綜合征，也是各種心臟疾病進展的終末階段[1]。近年來，隨著我國社會人口老齡化的加劇和疾病譜的變化，CHF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢；由于CHF具有高發(fā)病率、高致死率的特點，嚴(yán)重威脅人們的生命健康，已引起人們的廣泛關(guān)注[1]。酒石酸美托洛爾是臨床上常用的選擇性β-受體阻滯劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于CHF的治療中[2]。阿托伐他汀是臨床上有效的降脂藥物，在心血管疾病的治療中，尤其是針對冠脈缺血性疾病，具有重要價值。盡管兩個大型的隨機對照研究CORONA和GISSI-HF，均認(rèn)為瑞舒伐他汀對CHF患者生存無額外獲益；但臨床上對此仍有爭議，主要爭議點在不同他汀有不同作用[3]。本研究回顧性分析美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療CHF的效果及對患者心率變異性的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

采用病例對照研究設(shè)計，回顧性選取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級或以上，且超聲心動圖顯示LVEF≤40%[1]；②出院后在我院隨訪1年或以上；③住院期間和出院半年后至1年內(nèi)有行心臟彩超檢查；④出院后隨訪1年內(nèi)死亡患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并明顯膜瓣狹窄、心肌病或心源性休克的患者；②合并嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者；③合并心房顫動、心房撲動等患者；④合并嚴(yán)重感染或惡性腫瘤的患者；⑤對所研究藥物過敏的患者；⑥嚴(yán)重精神意識障礙而不能配合治療的患者等。病例組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)同時使用阿托伐他汀治療的患者，對照組為符合入組標(biāo)準(zhǔn)而未使用他汀類藥物治療的患者。以開始使用他汀的時間點作為納入對照的基本匹配條件（入組時間相差在1周內(nèi)），同時匹配年齡（年齡差別在5歲以內(nèi)）和性別。最終共入組120例患者，病例組和對照組各入組60例，納入最后研究分析。

1.2治療方法

兩組患者均接受強心、利尿、擴血管、吸氧等CHF標(biāo)準(zhǔn)化治療。所有患者穩(wěn)定后均使用ACEI或ARB，與螺內(nèi)酯治療。對照組患者給予口服酒石酸美托洛爾（國藥準(zhǔn)字為H32025390，阿斯利康制藥有限公司）治療，初始劑量為6.25 mg/次，2次/d，視病情改善情況，每周增加劑量為6.25～12.5 mg/次，2～3次/d，最大劑量可用至25～50 mg/次，2次/d。而病例組患者則在對照組的基礎(chǔ)上給予口服阿托伐他汀（國藥準(zhǔn)字H20051408，輝瑞制藥有限公司）40 mg/次，1次/d。

1.3觀察指標(biāo)

隨訪1年。收集兩組患者6、12個月的生存和生活質(zhì)量情況及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。心臟彩色多普勒檢查是評價心功能最常用的無創(chuàng)性檢查[1]；采用IE33 心悅超聲顯像儀（荷蘭Philips公司）檢測兩組患者治療前和治療6個月后的心功能指標(biāo)[左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）]。心率變異性可作為檢測心血管疾病自主神經(jīng)功能的主要指標(biāo)，臨床上可通過檢測CHF患者自主神經(jīng)功能變化評估藥物的治療效果[4-5]；采用美國BMS Holter C3000心電分析系統(tǒng)檢測兩組患者治療前和治療6個月后的心率變異性指標(biāo)[24 h所有竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal-to-normal intervals，SDNN）、24 h每5 分鐘竇性心搏R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the average normal-to-normal intervals，SDANN）、相鄰竇性心搏R-R間期差值的均方根（root mean square of successive difference，rMSSD）、24 h相鄰竇性心搏R-R間期差值>50 ms的百分比（proportion of number of pairs of adjacent normal-to-normal intervals by more than 50 ms，PNN50）]。治療前和治療12個月后采用SF-36量表對兩組患者的生活質(zhì)量進行評分。生活質(zhì)量評估是反映患者回歸社會和生活質(zhì)量的良好指標(biāo)[6]。我院從2011年1月后對住院和門診的隨訪心力衰竭患者開展生活質(zhì)量評估，每半年評估1次。采用SF-36量表進行生活質(zhì)量評價，評分內(nèi)容包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會功能、活力、情感職能和精神健康共8個維度，各維度分值范圍均為0～100分，分值越高，患者的生存質(zhì)量越好。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料

病例組共60例，其中男性32例，女性28例；年齡為58～77歲，平均（64.27±2.24）歲；病程為2～4年，平均（1.73±2.56）年；根據(jù)NYHA心功能診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能Ⅱ級20例，Ⅲ級28例，Ⅳ級12例。對照組共60例，其中男性32例，女性28例；年齡為54～78歲，平均（62.73±2.42）歲；病程為1～4年，平均（1.64±2.48）年；心功能Ⅱ級22例，Ⅲ級28例，Ⅳ級10例。兩組患者的性別、年齡、病程及心功能分級等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但慢性心力衰竭的原發(fā)病因診斷上，病例組有25例患者（41.7%）診斷為冠心病，而對照組僅14例（23.3%），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2兩組患者治療前和治療6個月后心功能各項指標(biāo)的比較

病例組患者治療6個月后的LVEF顯著高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；病例組患者治療6個月后的LVEDD、LVESD均顯著低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3兩組患者治療前和治療6個月后心率變異性各項指標(biāo)的比較

病例組患者治療6個月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均顯著高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.4 兩組患者治療前和治療12個月后生活質(zhì)量評分的比較

因為出院后半年內(nèi)生活質(zhì)量資料缺失較多，故本分析只選取兩組治療后12個月后的生活質(zhì)量評分做對照。病例組患者治療12個月后的生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會功能、活力、情感職能和精神健康共8個維度的評分均高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.5兩組患者6、12個月的生存率的比較

隨訪1年，病例組患者12個月的生存率為88.33%，高于對照組的73.33%，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

2.6兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療期間兩組患者均出現(xiàn)輕微的疲勞、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)，停藥后癥狀明顯緩解，不影響治療。

3討論

近年來隨著對CHF發(fā)病機制的認(rèn)識越發(fā)深入，有研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，CHF的發(fā)生、發(fā)展與心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)密切相關(guān)，而心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能增強和迷走神經(jīng)功能減退。有研究亦顯示[8-9]，自主神經(jīng)功能損傷是CHF發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)發(fā)生CHF時，心肌細胞負(fù)荷過重或處于缺氧狀態(tài)可使氧自由基和酸性代謝物的產(chǎn)生增多，心室代償性增大，從而引起交感神經(jīng)功能增強和迷走神經(jīng)功能減退，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)[10-11]，因此，治療CHF應(yīng)抑制心室重塑，改善心臟自主神經(jīng)功能。心率變異性是目前臨床上檢測心血管疾病自主神經(jīng)功能的主要指標(biāo)，同時其可通過檢測CHF患者自主神經(jīng)功能變化評估藥物的治療效果[12-13]。有研究亦顯示，CHF患者心功能越差，其心率變異性指標(biāo)降低越明顯[14]。

本研究結(jié)果顯示，病例組患者治療6個月后的LVEF顯著升高，LVEDD和LVESD明顯降低，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；病例組患者治療6個月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率變異性。治療6個月，患者的心率變異性各項指標(biāo)升高，說明美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療可有效抑制交感神經(jīng)活性，提高迷走神經(jīng)張力的作用，從而穩(wěn)定心臟自主神經(jīng)功能。酒石酸美托洛爾是用于治療CHF常用的β1-受體阻滯劑，一方面其可通過抑制交感神經(jīng)的過度興奮，減輕去甲腎上腺素對心臟的毒性作用，解除冠脈痙攣，減少心肌氧耗，抑制心室重塑。此外，酒石酸美托洛爾亦可通過抑制心肌細胞膜上的cAMP，減少因心肌內(nèi)鈣離子超載導(dǎo)致心肌細胞損傷，從而抑制心室重塑。阿托伐他汀可抑制RAS系統(tǒng)的激活和類異戊二烯中間體的合成，阻止心肌肥厚及纖維化，從而延緩心室重塑。此外，阿托伐他汀還可通過抑制粥樣斑塊形成，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，減少TNF-α、IL-6等細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕心肌細胞的損傷，改善心功能[15-16]。兩者聯(lián)合應(yīng)用，起協(xié)同的治療作用，有效減輕了心肌細胞的損傷，延緩了心室重塑，提高了心率變異性。

本研究結(jié)果亦顯示，病例組患者治療12個月后的生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、社會功能、活力、情感職能和精神健康共8個維度的評分均高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。病例組患者12個月的生存率為88.33%，雖略高于對照組的73.07%，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果與之前提及的兩個大型隨機對照研究CORONA和GISSI-HF的研究結(jié)果相似。但本研究增加了一些新的評價標(biāo)準(zhǔn)，這提示美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀治療CHF可較有效地提高患者的生活質(zhì)量。此外，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而對于輕微的疲勞、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)，停藥后癥狀明顯緩解，不影響治療。

本研究是回顧性病例對照研究，可以快速和經(jīng)濟地得出研究結(jié)果，但尚存在一些缺陷。首先，在入組病例時，筆者只選擇了隨訪1年以上的患者，不排除部分患者因為病重治療效果不好而失訪，導(dǎo)致對死亡率的估算出現(xiàn)偏倚；亦可能有部分未隨訪到1年的患者可能會因為使用他汀后出現(xiàn)不良反應(yīng)或者自付比例增高而離開我院，導(dǎo)致患者最終被排除，這樣會導(dǎo)致低估治療組的不良反應(yīng)。另外，在基線資料對比時，兩組診斷冠心病的比例存在顯著差異，而他汀是治療冠心病的基本藥物，這個差異導(dǎo)致兩組中使用他汀的比例不同，顯然這是一個混雜因素，會影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。從理論分析看，冠心病患者合并心力衰竭可能會有更高的死亡率[1]，但在本研究中并非如此，提示他汀在其中可能起到保護性作用。最后，在分析心彩超結(jié)果、心率變異性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)時，只選擇了6、12個月存活的患者進行分析和比較，同樣存在選擇性偏倚，因為死亡患者可能其生活質(zhì)量就低，而對照組死亡率較高（雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義），但可能會導(dǎo)致高估了病例組的各項數(shù)據(jù)指標(biāo)。

綜上所述，美托洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率變異性，同時亦能提高患者的生活質(zhì)量，安全有效，雖然對患者的生存率未發(fā)現(xiàn)顯著改善作用，但是在臨床實際操作中，可以個體化分析患者的情況，酌情使用。本研究受選擇偏倚和混雜因素影響，需要大型隨機對照試驗進一步驗證。

[參考文獻]

[1]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

[2]徐廣成.貝那普利與美托洛爾聯(lián)合治療慢性心力衰竭對心率變異性的影響觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（11）：1137-1138.

[3]Lavie CJ，Mehra MR.Statins and advanced heart failure—alive but barely breathing after CORONA and GISSI-HF[J].Congest Heart Fail，2009，15（4）：157-158.

[4]馬蘭，金振一.左西孟旦對急性失代償性心力衰竭患者心率變異性的影響[J].中國循環(huán)雜志，2014，29（3）：198-200.

[5]馮慶濤.參桂益心湯治療慢性心力衰竭臨床效果及對超聲學(xué)指標(biāo)的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21（17）：165-168.

[6]Parati G，Esler M.The human sympathetic nervous system：its relevance in hypertension and heart failure[J].Eur Heart J，2012，33（9）：1058-1066.

[7]張輝，馮婧.心率和心率變異性與心力衰竭及預(yù)后的相關(guān)性[J].中國動脈硬化雜志，2014，22（3）：274-278.

[8]王紅，張春霞.老年慢性心力衰竭患者N末端鈉尿肽前體和心率變異性與心功能的相關(guān)性[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（11）：1146-1148

[9]李郁，潘婷婷，趙軍，等.70歲以上老年人心率與心率變異性分析[J].心腦血管病防治，2009，9（6）：429-431.

[10]何亞菲.伊伐布雷定對慢性非缺血性心力衰竭患者心率變異性的影響[J].中國循環(huán)雜志，2016，31（11）：1111-1114.

[11]李卿慧.老年慢性心力衰竭與竇性心律震蕩的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（17）：4248-4249.

[12]馬丕勇，孫曉莉，楊萍.曲美他嗪對老年慢性心力衰竭患者自主神經(jīng)功能的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14（12）：1290-1291.

[13]呂濱，郝守艷，汲宏磊.重組人腦利鈉肽對慢性心力衰竭患者心率變異性的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（3）：608-610.

[14]羅苑苑.重組人腦利鈉肽對急性失代償性心力衰竭患者心率變異性的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（2）：291-293.

[15]王玲，廖旺，王瑜.卡維地洛聯(lián)合阿托伐他汀治療輕中度慢性心力衰竭58例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，33（3）：344-347.

[16]陸治平，黃進，李益民，等.阿托伐他汀干預(yù)對慢性心力衰竭患者血清可溶性CD40L和B型腦鈉肽水平的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（20）：5026-5028.

（收稿日期：2017-03-01 本文編輯：許俊琴）