糖尿病性勃起功能障礙相關分子學研究進展

摘要：勃起功能障礙（ED）是男性糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病性勃起功能障礙（DMED）的發(fā)病率為30%～50%，糖尿病性勃起功能障礙是神經(jīng)和血管病變、內(nèi)分泌激素改變和社會心理等因素共同影響的結(jié)果。近年來對糖尿病性勃起功能障礙的研究已進入分子學水平，本文將其進行綜述。

關鍵詞：糖尿??；勃起功能障礙；分子學改變

1 NOSTRIN

NOSTRIN又稱之為內(nèi)皮型一氧化氮合酶運輸轉(zhuǎn)導物（endothelial nitricoxide synthase traffic inducer，NOSTRIN）是由Zimmermann等[1]在2002年發(fā)現(xiàn)一種新型蛋白質(zhì)。Zimmermann進一步研究發(fā)現(xiàn)，NOSTRIN對內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的運輸、活性及其功能有調(diào)控作用。權偉合等通過real time RT-PCR、Western -blot、免疫組化染色的方法對糖尿病ED大鼠陰莖海綿體組織進行NOSTRIN 、eNOS表達測定。結(jié)果與對照組比較，糖尿病組NOSTRIN表達顯著升高，eNOS表達明顯降低。理論上推測，NOSTRIN升高可能是eNOS表達降低的機制之一。

2 核因子-kB

核因子-kB（NF-E2-related nuclear factor 2，NF-kB） 存在于體內(nèi)多種細胞中，是一種具有多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白，在細胞的生長、分化、凋亡與炎癥反應等過程中具有重要的作用。近年研究表明，NF-kB與糖尿病導致的神經(jīng)和血管病變關系密切[2]。而血管及神經(jīng)性病變是導致陰莖勃起功能障礙的主要原因之一。因此推測NF-kB可能與糖尿病性ED的發(fā)生發(fā)展有密切的關系。

3降鈣素基因相關肽

降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是一種含有37個氨基酸的生物活性多肽，CGRP及其受體廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)，陰莖海綿體平滑肌及血管周圍也廣泛存在。具有強大的擴張周圍血管、保護缺血心肌和抑制平滑肌細胞增殖等作用。韋安陽等[3]實驗用MTT法在細胞水平初步證實了不同濃度的CGRP對糖尿病性陰莖海綿體平滑肌細胞（corpus cavcrnosum smooth muscle cells，CCSM）的增殖均有抑制作用，抑制程度并隨其濃度增加而升高；并且CGRP對糖尿病性CCSM增殖的抑制作用較正常CCSM更顯著。

4神經(jīng)生長因子

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子NT（neurotrophin， NT）家族中最主要成員之一。神經(jīng)功能在陰莖勃起中起著\"扳機\"作用，糖尿病引起的神經(jīng)病變是糖尿病ED發(fā)病的重要原因。戴玉田等研究表明與糖尿病ED組相比，糖尿病ED單用胰島素組、糖尿病ED單用NGF組、糖尿病ED聯(lián)合胰島素及NGF組，陰莖組織中含eNOS神經(jīng)纖維水平顯著升高，ICP水平均也明顯升高。

5轉(zhuǎn)化生長因子β1

轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是在1978年由Derynek從小鼠肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的313細胞無血清培養(yǎng)液中分離得到的，TGF-β1屬TGF超家族。已有實驗研究證實TGF-β1是介導細胞損傷及纖維化的關鍵細胞因子之一。Seay等[4]對大鼠血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）通過體外培養(yǎng)，給予不同濃度的TGF-β1處理細胞48 h發(fā)現(xiàn)TGF-β1抑制了VSMC增殖，且與濃度呈正相關。

6胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor-binding protein 3， IGF-BP3）屬于六類IGF-BPs 超家族中的高親和力類型，屬于IGF系統(tǒng)家族。Pu XY及Wang XH等的實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：IGF-1基因治療能夠改善陰莖的勃起功能。而Vorwerk P[5]的研究證明：IGFBP-3攜帶了絕大部分的IGF-1，IGFBP-3通過限制IGF-1進入靶細胞而調(diào)節(jié)IGF-1的有效性。

7縫隙連接蛋白43

縫隙連接蛋白43（Connexin，Cx43） Cx是構(gòu)成細胞間縫隙連接的基本結(jié)構(gòu)和具有功能的一類膜蛋白，通過代謝耦聯(lián)及電耦聯(lián)參與細胞間物質(zhì)交換和電信號傳遞。Cx43是陰莖組織主要的連接蛋白，對于協(xié)調(diào)和誘導陰莖海綿體平滑肌松弛與維持勃起有重要的作用。蘇宏偉等[6]的研究示：在DMED陰莖海綿體中Cx43表達下降，并與其病情發(fā)展呈正相關。因此推測，DM大鼠海綿體中縫隙連接異常是導致ED的重要原因。

8 α-SM-肌動蛋白

α-SM-肌動蛋白（α-SM-Actin） 肌動蛋白根據(jù)其等電點的不同分為α、β、γ 3種類型，其中α-SM-肌動蛋白主要位于血管平滑肌中，是血管平滑肌表型轉(zhuǎn)化的敏感標志，即是細胞由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化的標志。韋安陽等研究表明：正常組α-SM-肌動蛋白表達量顯著高于DMED組，即說明糖尿病性ED可能與陰莖海綿體組織中的血管平滑肌由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化有著密切的關系。

9 API5

API5（Apoptosis inhibitor 5） 首次發(fā)現(xiàn)于哺乳動物促存活基因的cDNA庫中，其是一種細胞凋亡抑制蛋白質(zhì)，在沒有血漿時，API5的表達可以促進細胞長期存活。茍欣等[7]通過免疫組化法檢測出API5在DMED大鼠陰莖組織中的表達較對照組減少，推測血竇及血管內(nèi)皮細胞凋亡的增加可能是DMED發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一。

10血紅素氧合酶

血紅素氧合酶（Heme Oxygenase，HO）是血紅素降解的限速酶，，將血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素、CO和鐵。內(nèi)源性CO主要由HO催化生成，CO具有與NO相似的生物學作用，可活化鳥苷酸環(huán)化酶增加環(huán)-磷酸鳥苷（cGMP）的水平，參與陰莖勃起狀態(tài)的調(diào)控。姜華茂等[8]通過免疫組化及Western blot對HO-1和HO-2進行檢測結(jié)果推測早期高血糖應激使誘導型HO-1表達反應性增加，隨著病程的發(fā)展HO-1的表達失代償從而下降；而內(nèi)源性CO主要由結(jié)構(gòu)型HO-2的催化反應生成，DM造成HO-2表達降低使陰莖海綿體組織CO生成減少導致陰莖海綿體平滑肌的舒張功能下降，從而促進ED的形成[9]。

11結(jié)論

隨著糖尿病性勃起功能障礙在ED中的比例不斷升高，已受到國內(nèi)外諸多學者及臨床醫(yī)師的廣泛關注，綜上可見糖尿病性ED是個涉到及多個蛋白分子的疾病，各種蛋白分子的表達異常可以直接或間接的反應糖尿病引起了與陰莖勃起相關的神經(jīng)、神經(jīng)遞質(zhì)、血管、代謝、海綿體組織結(jié)構(gòu)和縫隙連接等多個環(huán)節(jié)的破壞，任何一個環(huán)節(jié)的破壞均可使陰莖勃起的一系列反應過程無法順利完成。從而形成ED。通過上述的研究可以更徹底全面的了解DMED的形成原因及發(fā)展過程，對進一步研究其治療有理論性的指導意義。

參考文獻：

[1]權偉合，王濤，李明超，等.NOSTRIN在糖尿病性勃起功能障礙大鼠陰莖海綿體組織中的表達[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（5）：2003-2007.

[2]劉麗，王文進，朱浩，等.核因子-kB在糖尿病性陰莖勃起功能障礙中的作用[J].解剖學雜志.

[3]葉挺宇，韋安陽.降鈣素基因相關肽對糖尿病性勃起功能障礙大鼠陰莖海綿體平滑肌細胞增殖和表型轉(zhuǎn)化的影響的研究[D].南京：南京醫(yī)科大學泌尿外科，2010.

[4]李文洲，蔡威，萬志華，等.探討轉(zhuǎn)化生長因子β1、內(nèi)皮型一氧化氮合酶在糖尿病性大鼠海綿體血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)中的作用[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2013，7（3）：191-194.

[5]蘇宏偉，孫龍云，陳懷安，等.糖尿病性勃起功能障礙大鼠陰莖海綿體Cx43 mRNA的表達[J].山東醫(yī)藥，2010，50（45）：27-28.

[6]王玉，李曉玫，等.α-Sm-肌動蛋白在血管平滑肌細胞重塑過程中的變化及調(diào)控[J].生理學進展，1998.29：165-168.

[7]韋安陽，程袢，李煜罡.糖尿病性勃起功能障礙大鼠陰莖海綿體平滑肌細胞α-肌動蛋白的表達及意義[J].中華醫(yī)學雜志，2007，87（42）：3006-3011.

[8]魏來，李歡，茍欣，等.細胞凋亡及API5與糖尿病性勃起功能障礙的相關性研究[J].生命科學研究，2013，17（3）243-247.

[9]姜華茂，劉丁乙，朱家亮，等.血紅素氧合酶在糖尿病大鼠陰莖海綿體的表達[J].中華實驗外科雜志，2012，29（6）：1160-1162.編輯/張燕