ERCC1基因在乳腺癌中的研究進(jìn)展

摘要：核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）在人類細(xì)胞DNA自我修復(fù)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。現(xiàn)就近年來(lái)ERCC1基因在乳腺癌中的研究一綜述。

關(guān)鍵詞：ERCC1基因；乳腺癌；鉑類；化療

核苷酸切除交叉修復(fù)基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）是DNA修復(fù)系統(tǒng)中的一個(gè)重要的基因，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后有密切的關(guān)系。近年來(lái)，通過(guò)各種基因及蛋白等生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)，對(duì)乳腺癌的預(yù)防、診斷、治療和判斷預(yù)后是有著極其重要的作用。本文現(xiàn)就ERCC1基因在乳腺癌中的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 ERCC1基因概述

核苷酸切除修復(fù)（NER）是DNA損傷修復(fù)一條重要途徑。在人體細(xì)胞中，各種致癌物、紫外線以及化療藥物造成的DNA損傷以及形成各種DNA加合物，NER途徑是這類損傷的主要修復(fù)途徑，起到維護(hù)細(xì)胞基因組的完整性的作用。在NER涉及的20多種蛋白中，而由于DNA損傷的識(shí)別/切除是限速步驟，使得該步驟中起主導(dǎo)作用的ERCCl基因表達(dá)的相應(yīng)蛋白較為關(guān)鍵，其功能的高低可反映整個(gè)NER修復(fù)途徑活性的水平，現(xiàn)已明確ERCC1基因是整個(gè)DNA損傷修復(fù)過(guò)程的關(guān)鍵基因。最先報(bào)道ERCC1基因的是1986年Westerveld[1]等利用小鼠細(xì)胞和人類細(xì)胞株進(jìn)行細(xì)胞融合和互補(bǔ)試驗(yàn)中，而克隆的一種與紫外線敏感的突變型鼠細(xì)胞互補(bǔ)的人類修復(fù)酶，它是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)劈開(kāi)受損DNA鏈5'端的關(guān)鍵分子，人類的編碼基因?yàn)镋RCC1，定位于人類染色體19q13.2，大小為15kD（1D=1U）。

2 ERCC1與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系

關(guān)于腫瘤發(fā)生的一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，正常基因暴露在某種危險(xiǎn)因素下可能造成基因損傷，若DNA修復(fù)功能缺失，損傷不斷地在細(xì)胞內(nèi)累積，繼而發(fā)生癌基因和抑癌基因突變等一系列連續(xù)事件，最終導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生呂嘉春[2]等分析肺癌組織中ERCC1基因表達(dá)的蛋白與肺癌相關(guān)基因的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)p53和K-RAS癌基因的過(guò)度表達(dá)與ERCC1低表達(dá)具有相關(guān)性，分析理由是ERCC1基因低下表達(dá)，影響細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)，導(dǎo)致了p53、K-RAS等基因的突變率增加，肺癌的發(fā)生機(jī)率大大提高。Doecke J[3]等發(fā)現(xiàn)ERCC1表達(dá)的升高可以降低胃癌和食管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.6，95%CI[0.4-1.1]）。相似的結(jié)果在肺癌、頭頸腫瘤、宮頸癌中也得到證實(shí)?？梢酝茰y(cè)ERCC1表達(dá)低下使細(xì)胞中基因修復(fù)能力降低以及癌基因的突變率增加，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生，檢測(cè)該基因的表達(dá)可作為一個(gè)判斷腫瘤易感性的生物標(biāo)志之一。Kim D[4]等研究了不同分子亞型的乳腺癌組織中的ERCC1基因蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ERCC1表達(dá)蛋白在三陰型乳腺癌組中最低，明顯低于其他分子亞型組，ERCC1低表達(dá)在三陰型乳腺癌組和luminal B型組也明顯多于luminal A型組和HER-2過(guò)表達(dá)組。但傅建民[5]等運(yùn)用RT-PCR檢測(cè)54例乳腺癌標(biāo)本中ERCCl基因的表達(dá)。其中ERCC1基因的總陽(yáng)性表達(dá)率較高（35.0%），與患者年齡、腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)、病理亞型、雌、孕激素受體和HER-2基因表達(dá)均無(wú)明顯相關(guān)性。

3 ERCC1與乳腺癌化學(xué)治療的關(guān)系

鉑類是常用的廣譜抗腫瘤藥物，其抗癌作用機(jī)制主要是鉑與DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)或雙鏈發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，形成鉑-DNA加合物，破壞正常DNA的結(jié)構(gòu)。Olaussen[6]等檢測(cè)了389例接受含鉑類方案的術(shù)后非小細(xì)胞型肺癌患者的病理組織中ERCC1蛋白表達(dá)，結(jié)果表明ERCC1低表達(dá)者在疾病進(jìn)展時(shí)間上要優(yōu)于高表達(dá)組（P=0.008），同樣的差別也體現(xiàn)在總生存期（56個(gè)月VS.50個(gè)月，P=0.009）。陳遞林[7]等在晚期宮頸癌的中的研究提示耐藥腫瘤組ERCC1基因高表達(dá)與化療低敏感性有關(guān)。目前，檢測(cè)非小細(xì)胞型肺癌患者癌組織的ERCC1蛋白表達(dá)，已經(jīng)成為臨床上預(yù)測(cè)鉑類藥物治療療效的一個(gè)重要指標(biāo)。在乳腺癌化療方案中，鉑類藥物處于二線藥物的地位，主要用于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。但是根據(jù)最近的研究，鉑類被推測(cè)有可能是對(duì)遺傳性BRCA1基因突變的乳腺癌有針對(duì)性的治療方法。同樣類比于ERCC1基因，BRCA1是一個(gè)主要參與雙聯(lián)DNA斷裂的修復(fù)的基因，因此當(dāng)BRCA1基因存在突變，將可能導(dǎo)致對(duì)DNA鏈間交聯(lián)的藥物如鉑類敏感。一個(gè)研究報(bào)告了一項(xiàng)以順鉑為主的單藥新輔助化療對(duì)遺傳性BRCA1基因突變相關(guān)性乳腺癌的試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的化療后，病理達(dá)到完全緩解率>80%[8]。經(jīng)相關(guān)證實(shí)，BRCA1基因突變相關(guān)性乳腺癌患者，其腫瘤的分子分型均為三陰型乳腺癌[9]，Silver[10]等為三陰型乳腺癌患者實(shí)行以4個(gè)周期的順鉑為基礎(chǔ)新輔助化療。共28例患者，6例（22%）達(dá)到病理完全緩解，18例（64%）患者為臨床完全或部分緩解。以此推測(cè)，鉑類藥物對(duì)三陰型乳腺癌是否也具有不同于其他類型乳腺癌的更好的療效。而在Kim D[4]等的II期臨床試驗(yàn)中，選取22例確診為三陰型乳腺癌采取以鉑類化療為主的新輔助化療方案，結(jié)果有64%的緩解率和22%的病理完全緩解。

因此，隨著鉑類藥物在遺傳性BRCA1基因突變型、三陰型乳腺癌的化療中的重要性逐漸引起人們的重視，類比非小細(xì)胞型肺癌，化療前檢測(cè)乳腺癌患者的ERCC1基因的表達(dá)，也能起到較好的提示作用。

不僅是鉑類為主的化療，乳腺癌一線的以蒽環(huán)、紫衫類藥物的化療耐藥性與ERCC1的表達(dá)也有關(guān)。有研究分析了乳腺癌新輔助化療前后的一系列相關(guān)基因的數(shù)量變化，發(fā)現(xiàn)在接受不同化療方案的新輔助化療后的患者的基因序列中ERCC1基因均處于上調(diào)的趨勢(shì)，明顯高于新輔助化療前[11]。閆梅[12]等發(fā)現(xiàn)經(jīng)FEC方案新輔助化療的乳腺癌標(biāo)本中后，達(dá)到病理緩解組的ERCC1陽(yáng)性率11.1%低于未緩解組的陽(yáng)性率41.4%（P=0.027）。而且經(jīng)過(guò)化療后，ERCC1的表達(dá)高于化療前的表達(dá)（P<0.05）。同樣傅建民[13]等則是研究了給予ET方案新輔助化療后，41.7%新輔助化療后病理標(biāo)本有ERCC1陽(yáng)性表達(dá)，其相對(duì)灰度值較未化療組ERCC1基因表達(dá)水平（37.5%）有明顯升高（P<0.01）。以上例子可以提示，蒽環(huán)類、烷化劑、鉑類的化療均是通過(guò)對(duì)DNA的損傷、抑制其表達(dá)從而殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也激活腫瘤細(xì)胞ERCC1基因的上游表達(dá)調(diào)控點(diǎn)，上調(diào)了ERCC1的表達(dá)。新輔助化療雖然降低了腫瘤的臨床分期，使其能符合手術(shù)治療的指證，但也使腫瘤細(xì)胞的某些基因發(fā)生變異或過(guò)表達(dá)，增加了輔助化療的耐藥性。而對(duì)ERCC1表達(dá)的檢測(cè)，可能將是評(píng)定新輔助化療及術(shù)后輔助化療的方案選擇、耐藥性以及預(yù)后一個(gè)重要的考慮因素。

綜上所述，ERCC1基因與乳腺癌腫瘤的發(fā)生、預(yù)后及化療效果、復(fù)發(fā)具有密切關(guān)系。ERCC1基因的低表達(dá)雖然與乳腺癌的發(fā)生可能有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。ERCC1作為DNA損傷修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵基因，有希望成為未來(lái)基因篩查乳腺癌易發(fā)人群的間接指標(biāo)，同時(shí)為了解腫瘤預(yù)后與發(fā)展、制定化療方案提供參考指標(biāo)。將來(lái)如果能建立ERCC1單抗藥物，就可以針對(duì)性的為對(duì)鉑類有效的乳腺癌特別是三陰型乳腺癌進(jìn)行鉑類藥物治療，而可以增加化療敏感性。但如何選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞的ERCC1，而不影響正常細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)，維護(hù)細(xì)胞正常的生理功能，是未來(lái)關(guān)于ERCC1和鉑類化療研究的重要方向和熱點(diǎn)。

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