TACE治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，目前臨床上采用TACE術(shù)進(jìn)行中晚期肝癌患者治療主要方式，作為一種姑息治療法，具有低并發(fā)癥和死亡率，治療費(fèi)用低，安全性高，創(chuàng)傷小等特點(diǎn)，目前得到臨床上的廣泛應(yīng)用。

1 TACE治療原發(fā)性肝癌

對于不能接受手術(shù)治療的患者而言，肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）是一種安全有效的治療方式[1，2]。有研究顯示，肝癌組織主要血供來自肝動脈，結(jié)扎肝動脈可使腫瘤血供減少90%以上，因此TACE可以阻斷腫瘤血供、控制腫瘤生長。另一方面，經(jīng)肝動脈灌注化療藥物可使肝臟的藥物濃度是全身血藥濃度的100～400倍，療效明顯優(yōu)于全身化療[3]。目前，臨床上應(yīng)用廣泛的介入栓塞方法為：碘油栓塞術(shù)、明膠海綿顆粒栓塞術(shù)以及PVA顆粒栓塞治療方法等。雖然TACE為一種微創(chuàng)、安全的介入技術(shù)，但隨著TACE治療中晚期肝癌的普及，在臨床中也出現(xiàn)不少嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝膿腫、栓塞性膽囊炎、上消化道出血等[4]。由于中晚期肝癌患者本身就存在混合性通氣功能障礙[5]，這就有可能在介入后出現(xiàn)肺部感染。張鴻文[6]等研究結(jié)果提示肝癌患者在介入術(shù)后可出現(xiàn)肺部炎癥；多發(fā)生于右肝癌及巨塊型肝癌患者，影像學(xué)多以右肺下葉肺段不張為主，多伴有胸腔積液。

2 TACE聯(lián)合手術(shù)

目前，原發(fā)性肝癌患者是否術(shù)前進(jìn)行TACE，還存在著爭議。有研究者認(rèn)為，術(shù)前進(jìn)行TACE可以縮小腫瘤體積、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死，從而防止術(shù)中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。也有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前輔助TACE治療可導(dǎo)致腫瘤與肝周組織發(fā)生粘連，增加了手術(shù)切除的難度；還有可能加重肝硬化，增加肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，另外，術(shù)前TACE治療降低了手術(shù)切除率，增加肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移的幾率[7]。劉洪鋒[8]等研究結(jié)果表明對于可切除原發(fā)性肝癌患者術(shù)前進(jìn)行治療可以提高療效，但對于可切除肝癌術(shù)前TACE能否真正更遠(yuǎn)期改善患者的生存率，還有待進(jìn)一步做更深入全面系統(tǒng)的研究。

3 TACE聯(lián)合放療

隨著臨床技術(shù)不斷發(fā)展，三維適形放療（3D-CRT）作為一種比較科學(xué)和先進(jìn)的放療技術(shù)得以在臨床上應(yīng)用。它通過共面（或非共面）中心照射技術(shù)，進(jìn)行多方位、多照射射束，聚焦靶區(qū)，使劑量主要分布與靶區(qū)的形狀一致。將TACE與3D-CRT結(jié)合有利于抑制殘存癌細(xì)胞增值與擴(kuò)散，提高遠(yuǎn)期效果，這與徐惠等人的研究一致[9]。蔣明[10]等研究表明原發(fā)性肝癌采用TACE聯(lián)合3D-CRT進(jìn)行非手術(shù)治療效果顯著，可進(jìn)一步在臨床推廣應(yīng)用。

4 TACE聯(lián)合熱療

4.1體外熱療 局部高頻熱療是對腫瘤病灶進(jìn)行直接加熱，腫瘤病灶溫度升高快，使深部腫瘤組織溫度高于人體正常組織5～10℃[11]。此外，正常組織受熱時(shí)有良好的血液循環(huán)，可以充分地散熱，當(dāng)高熱作用使腫瘤處于腫瘤細(xì)胞的殺傷溫度（41.5℃）時(shí)，正常組織仍處于較低溫度而不會損傷。上述特點(diǎn)可保證高溫在殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)不損傷正常組織。狄紀(jì)君[12]等研究提示：TACE后動脈留管持續(xù)化療聯(lián)合體外高頻熱療是治療原發(fā)性肝癌的一種安全、有效方法，遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步總結(jié)。

4.2射頻消融 RFA作為局部微創(chuàng)治療手段對直徑3cm以下肝癌的療效等同于外科手術(shù)切除目前已被證實(shí)，對大肝癌的治療也在積極探索之中。其療效與腫瘤所在解剖位置、腫瘤血液循環(huán)密切相關(guān)；Goldberg[13]等研究顯示腫瘤血流灌注使熱量散失是影響射頻效果的最主要因素，快速血液流動帶走部分熱量，即\"熱沉效應(yīng)\"，導(dǎo)致腫瘤易殘存復(fù)發(fā)；RFA單次治療后有較高的腫瘤殘存率，約30%～40%病灶出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，究其原因，考慮與腫瘤血流相關(guān)。TACE后行射頻消融治療，其作用是減輕血流\"熱沉效應(yīng)\"，同時(shí)降低腫瘤內(nèi)阻抗、分解纖維間隔使腫瘤內(nèi)彌散分布更均勻而增強(qiáng)RFA的治療效果。方志雄[14]等研究顯示TACE+RFA中位數(shù)生存期明顯高于單純TACE、RFA組，腫瘤復(fù)發(fā)率雖低于單純TACE、RFA組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少相關(guān)，具體可待大規(guī)模樣本予以證實(shí)或排除。

5 TACE聯(lián)合冷消融

氬氦刀冷凍消融將超低溫與升溫技術(shù)相結(jié)合，氬氣在60s內(nèi)冷凍病變組織至-160℃左右形成冰球，再借氦氣快速將冰球解凍、爆裂，摧毀瘤細(xì)胞；TACE超液化碘油可以栓塞到腫瘤的回流靜脈、腫瘤實(shí)質(zhì)及微細(xì)的腫瘤血管內(nèi)，能在腫瘤內(nèi)存留更長時(shí)間，從而較徹底的阻斷腫瘤供血，使腫瘤縮小，更易于冷凍包裹[15]。臨床研究已證實(shí)[16，17]氬氦刀聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌優(yōu)于單純氬氦刀治療和肝動脈介入栓塞治療。兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的先后順序?qū)颊呱娴挠绊懮袩o明顯定論。曹旸[18]等應(yīng)用TACE及氬氦刀冷凍消融不同聯(lián)合順序治療40例中晚期原發(fā)性肝癌患者，發(fā)現(xiàn)TACE序貫氬氦刀冷凍消融組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間要略優(yōu)于氬氦刀冷凍消融序貫TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并有效避免了氬氦刀穿刺過程中穿刺通道和瘤體出血的風(fēng)險(xiǎn)。

6 TACE聯(lián)合分子靶向

一般而言，腫瘤生長代謝、浸潤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)均與腫瘤血液供應(yīng)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)存在作用較強(qiáng)的血管內(nèi)皮生成因子（VEGF），其過表達(dá)及其信號通路的激活在腫瘤進(jìn)展和血管生成中發(fā)揮重要作用[19]。TACE并不能使整個(gè)瘤灶完全壞死，亦會造成周圍正常肝組織缺血缺氧的環(huán)境，缺氧使VEGF上調(diào)，刺激血管生成，為殘存原發(fā)性肝癌組織細(xì)胞的生長復(fù)發(fā)及浸潤轉(zhuǎn)移提供了途徑。TACE與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用，可在栓塞阻斷瘤體供血動脈的基礎(chǔ)上，抑制病灶內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞增殖，抑制血管生成因子受體VEGFR等阻斷腫瘤新血管形成，使瘤體壞死更加徹底，可降低腫瘤復(fù)發(fā)概率或延長復(fù)發(fā)時(shí)間。郭予武[3]通過對62例不能手術(shù)切除的晚期原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分組研究，結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合索拉菲尼治療晚期肝癌患者，能夠明顯提高有效率，延長無疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量，且毒副作用可控制，患者能夠耐受。

7 TACE聯(lián)合中藥

雖然TACE有很好的抗腫瘤療效，但是相對于保守治療而言，會導(dǎo)致更多并發(fā)癥。肝功能損傷是TACE術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。雖然大多數(shù)患者肝功能損傷是暫時(shí)的，但一些嚴(yán)重肝功能損傷患者會出現(xiàn)黃疸、腹水，甚至肝性腦病，更嚴(yán)重的病例會發(fā)生急性肝功能衰竭，甚至死亡[20，21]。這些并發(fā)癥限制了TACE的廣泛應(yīng)用。TACE聯(lián)合中藥治療使肝癌伴有并發(fā)癥的患者接受有效治療成為可能。

7.1中藥抗腫瘤作用 中醫(yī)藥本身有直接殺瘤、抑瘤的作用，現(xiàn)代研究表明：斑蝥提取物斑蝥酸鈉對人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖有顯著抑制作用[22]；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明[23]，苦參堿不僅對腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用，而且可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常組織分化和促進(jìn)凋亡，甚至能升高白細(xì)胞數(shù)，提高機(jī)體免疫功能。莪術(shù)對肝癌腫瘤細(xì)胞具有直接殺滅作用，能夠增加單核細(xì)胞吞噬活性，促進(jìn)清除游離癌細(xì)胞，防止或減少癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[24]。還有許多種中藥具有抗腫瘤作用，其作用機(jī)制和效果在不斷被現(xiàn)代研究證實(shí)。

7.2中藥減毒增效作用 TACE治療晚期肝癌療效顯著，但多次介入往往使肝功能損害，導(dǎo)致骨髓功能抑制及消化道反應(yīng)等，因此配合中藥同時(shí)治療，可減輕TACE治療帶來的副反應(yīng)，增加化療敏感性。實(shí)驗(yàn)研究表明，健脾理氣中藥能抑制小鼠肝癌移植瘤的生長，上調(diào)bax基因，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[25]；現(xiàn)代藥理研究表明[26]，黨參、黃芪二者均有良好的抗癌作用，二者均能促使巨噬細(xì)胞數(shù)量及吞噬指數(shù)增加，黃芪還有減輕化學(xué)藥物對免疫的抑制作用。已經(jīng)有臨床研究結(jié)果證明[27，28]，采用扶正固本中藥方劑聯(lián)合TACE治療肝癌具有減毒增效的作用，與單純TACE療法比較，瘤體縮小顯著，毒副反應(yīng)和并發(fā)癥顯著下降。

7.3中藥可提高生活質(zhì)量 由于腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移，常常出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹水、惡心嘔吐、乏力、消瘦以及發(fā)熱等癥狀，生活質(zhì)量明顯下降。TACE能有效治療腫瘤病灶，但對全身癥狀作用欠佳，因此中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療對于提高生活質(zhì)量，延長帶瘤生存時(shí)間有較好的前景。郭尹玲[29]等的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析表明，聯(lián)合用藥患者的生存質(zhì)量明顯改善。對于不能接受手術(shù)治療的晚期肝癌患者，延長帶瘤生存時(shí)間，預(yù)防轉(zhuǎn)移成為評價(jià)療效的指標(biāo)之一。

綜上所述，TACE是治療原發(fā)性肝癌非手術(shù)的首選療法，但單獨(dú)應(yīng)用尚不能達(dá)到滿意療效，TACE聯(lián)合手術(shù)、放療、熱療、冷消融、中藥治療原發(fā)性肝癌均有其獨(dú)特的優(yōu)勢，具體怎樣聯(lián)合療效更好，副作用更小，尚有待進(jìn)一步研究。

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