干擾素與核苷（酸）類似物聯(lián)合/序貫治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展

摘要：目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物有兩類：干擾素α和核苷（酸）類似物。兩類藥物作用機(jī)制不同，理論上兩類藥物聯(lián)合治療可能提高療效。本文對兩類藥物聯(lián)合/序貫治療的研究結(jié)果予以綜述。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎；聯(lián)合治療；序貫治療；干擾素；核苷（酸）類似物

聯(lián)合治療方案已成功應(yīng)用于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和丙型肝炎病毒感染，療效顯著優(yōu)于單藥治療。聯(lián)合治療方案可能的優(yōu)勢是抗病毒作用相加或協(xié)同，減少或延遲耐藥發(fā)生，缺點(diǎn)是費(fèi)用、不良反應(yīng)增加以及藥物間潛在的相互作用。目前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的抗病毒治療藥物主要分為兩類：干擾素α（Interferon-alpha，IFNα）和核苷（酸）類似物[nucleos（t）ides analogues，NAs]，兩者作用機(jī)制不同，IFNα具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用雙重作用[1，2]，優(yōu)點(diǎn)是有限療程，無耐藥性，可以實(shí)現(xiàn)治療后的持久免疫應(yīng)答，但有較多副作用，且只有25%～45.3%的患者可獲得持續(xù)應(yīng)答[3-6]。NAs作用于乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）DNA的聚合酶區(qū)，阻止HBV DNA鏈的延長以達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，能強(qiáng)效、快速地抑制病毒復(fù)制，總體安全性和耐受性較好，但需要長期服用，治療5年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低于44%[7]，且有耐藥風(fēng)險(xiǎn)，難以停藥，停藥后24～48w的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～95%[8-11]。IFNα或NAs單藥治療不能達(dá)到理想的臨床效果，應(yīng)積極探索最佳方案。

由于迄今尚無大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)IFN與NAs聯(lián)合方案的持續(xù)應(yīng)答率優(yōu)于單藥治療，因此，亞太肝臟研究協(xié)會（the Asian-Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）和美國肝病研究協(xié)會（the American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）的最新指南[4，5]均未推薦IFNα與NAs聯(lián)合治療。歐洲肝臟研究學(xué)會（the European Association for the Study of the Liver，EASL）關(guān)于CHB治療的最新指南（2012更新）[3]不推薦IFNα與拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LdT）的聯(lián)合治療方案，IFNα與恩替卡韋（entecavir，ETV）、替諾福韋酯（tenofovir，TDF）聯(lián)合治療的有效性和安全性尚待研究。日本病毒性肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)化研究組[12]（the Japanese Study Group of the Standardization of Treatment of Viral Hepatitis）建議35歲以下HBV DNA載量≥7 log10 copies/ml的HBeAg陰性患者，ETV與IFNα的序貫治療方案（ETV治療至HBV DNA轉(zhuǎn)陰，聯(lián)合IFNα 4w，序貫IFNα單藥20w）作為二線治療方案（一線方案為IFNα單藥治療方案）。2010年9月，《中華傳染病雜志》、《中華肝臟病雜志》、《中國病毒病雜志》聯(lián)合召開了聚乙二醇干擾素α（PEG IFN）聯(lián)合NAs治療CHB的研討會。會議提出值得探索的PEG IFN聯(lián)合NAs治療方向：①對于初治患者，PEG IFNα聯(lián)合/序貫治療以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；②難治性患者包括基線高病毒載量（HBV DNA>1×109copies/ml）、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase， ALT）正?；蜉p度升高[（1～2）倍正常值上限（the upper limit of normal，ULN）]、治療中應(yīng)答不理想的患者（PEG IFNα治療24w時(shí)HBeAg>100 PEIU/ ml或HBsAg>20，000 IU/ml），部分血清學(xué)應(yīng)答（治療48w時(shí)HBV DNA<1×103copies/ml，但未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）、NAs治療24w時(shí)HBV DNA>1×103copies/ml、治療過程中出現(xiàn)病毒學(xué)突破及耐藥患者，可考慮采用PEG IFNα聯(lián)合NAs以提高療效；③NAs治療達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，為預(yù)防復(fù)發(fā)也可采用聯(lián)合或序貫IFNα治療[13]。

聯(lián)合治療方案包括IFNα與NAs的聯(lián)合以及NAs藥物之間的聯(lián)合。研究表明不同的NAs聯(lián)合治療并不優(yōu)于強(qiáng)效NAs單藥治療[7，14]，本文重點(diǎn)介紹國內(nèi)外IFNα與NAs聯(lián)合治療方案的研究結(jié)果。目前聯(lián)合方案主要分為三種：①初始全程聯(lián)合；②NAs序貫IFNα或IFNα序貫NAs；③應(yīng)答指導(dǎo)治療。

1 IFNα與NAs初始全程聯(lián)合

IFNα與LdT同時(shí)使用可能增加周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)[15]，因此應(yīng)避免兩藥聯(lián)合應(yīng)用[3]。

1.1 IFNα與LAM LAM是左旋嘧啶的胞苷類藥，LAM治療1年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為72%～73%[3]，治療1、2、3、4和5年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%，但隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）[16]。曾有報(bào)道初始PEG IFNα聯(lián)合LAM治療難治性基因D型CHB能提高應(yīng)答率[17]，多項(xiàng)研究結(jié)果表明：①病毒抑制方面：IFNα與LAM聯(lián)合治療期間能更強(qiáng)抑制HBV DNA，但治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答與IFNα單藥治療相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10，18-20]；②HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面：相比LAM單藥治療，IFNα聯(lián)合LAM可以獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[21]，但并不優(yōu)于IFNα單藥治療[22]；③耐藥發(fā)生方面：IFNα聯(lián)合LAM可以降低LAM耐藥的發(fā)生[23-25]；④肝組織學(xué)改善方面： PEG IFNα聯(lián)合LAM治療與PEG IFNα單藥治療在肝組織學(xué)改善方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[26]。

1.2 IFNα與阿德福韋酯（adefovir，ADV） ADV是嘌呤核苷酸類藥，治療1、2、3年時(shí)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為28%、45%、56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%，耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%[16]。文獻(xiàn)報(bào)道PEG IFNα聯(lián)合ADV較單用IFNα或NAs治療能更有效地改善病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答，而且耐藥率和復(fù)發(fā)率更低[27，28]。Takkenberg等[29]研究發(fā)現(xiàn)PEG IFNα聯(lián)合ADV治療48w可顯著降低肝內(nèi)cccDNA與血清中HBsAg，停藥后隨訪24～192w，治療末、停藥24w時(shí)、停藥192w時(shí)的HBsAg清除率分別為11%、15%、27%。何艷等[30]研究IFNα聯(lián)合不同NAs，其中IFNα聯(lián)合ADV的HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于IFNα聯(lián)合LAM或ETV，研究表明IFNα聯(lián)合ADV治療組的病毒學(xué)應(yīng)答率[31]、HBeAg轉(zhuǎn)陰率[32， 33]優(yōu)于單用IFNα。但李文兵等[34]、楊永銳等[35]研究表明聯(lián)合治療的病毒學(xué)應(yīng)答優(yōu)于IFNα/ADV單藥，但HBeAg轉(zhuǎn)陰率與IFNα單藥的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 IFNα與ETV ETV是鳥嘌呤核苷類似物，治療1、2、3、4和5年時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為67%～71%、80%～83%、83%～89%、91%和94%；治療1、2和3年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為21%～22%、31%和44%[4]。李勇[36]、李晶[37]的研究顯示IFNα與ETV聯(lián)合治療48w時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于IFNα/ETV單藥治療。Aladag等[38]的研究表明PEG IFNα聯(lián)合ETV的長期療效持久，治療結(jié)束后隨訪4年中HBsAg清除率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐漸增加。

1.4 IFNα與TDF TDF是一種無環(huán)的5'-單磷酸腺苷類似物，HBeAg陽性患者治療1和3年時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為76%和72%，治療1、2和3年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為21%、26%和26%[4]。Ratnam等[39]的研究顯示，PEG IFNα與TDF聯(lián)合治療的安全性和耐受性良好，但治療早期不能達(dá)到HBsAg清除。Lada等[40]研究顯示持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）率為23%，HBsAg清除率為19%。IFNα聯(lián)合TDF的療效仍有待臨床研究來驗(yàn)證。

2 IFNα與NAs的序貫治療

2.1先IFNα后NAs的序貫治療 起始IFNα后序貫NAs的治療方案是當(dāng)IFNα治療獲得持續(xù)應(yīng)答的可能性很小時(shí)換用NAs治療，部分研究嘗試短期IFNα治療后序貫NAs治療。Gill等[41]的研究表明，PEG IFNα治療52w時(shí)無應(yīng)答患者序貫NAs治療可顯著降低HBsAg水平。Hasan等[42]的研究，起始IFNα單藥治療4w，IFNα聯(lián)合LAM治療12w，最后LAM單藥治療36w，持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為6.2%，與LAM單藥治療的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能和IFNα療程不足有關(guān)。Chan等[23]的隨機(jī)試驗(yàn)起始PEG IFNα治療8w，隨后PEG IFNα聯(lián)合LAM治療24w，最后LAM單藥治療28w，與LAM單藥治療52w相比，序貫治療組病毒學(xué)應(yīng)答率較高，并且較少檢測到HBV 對LAM耐藥突變。本研究的后續(xù)研究[43]表明序貫治療可維持較長期的病毒學(xué)應(yīng)答，但該研究的不足是沒有設(shè)置PEG IFNα單藥治療組。

2.2先NAs后IFNα的序貫治療 Serfaty等[44]、Sarin等[45]的研究表明起始LAM然后序貫PEG IFNα治療方案的持續(xù)HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于PEG IFNα單藥治療。Moucari等[46]的研究起始ADV然后序貫IFNα治療，病毒學(xué)應(yīng)答（定義為血清HBV DNA<10，000 copies/ml）率為50%。Boglione等[47]的研究，ETV單藥治療12w，然后ETV和PEG IFNα聯(lián)合治療12w，最后PEG IFNα單藥治療36w，序貫治療的病毒學(xué)應(yīng)答率（60%vs.10%）、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（76.9%vs.15%）、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（20%vs.0%）優(yōu)于PEG IFNα治療。Sonneveld等[48]的研究表明ETV單藥24w后再聯(lián)合PEG IFNα治療24w可提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率。

Manesis等[49]研究發(fā)現(xiàn)，LAM與IFNα序貫治療的持續(xù)應(yīng)答率只有22%，與單用IFNα治療12個(gè)月的年齡、性別相匹配的歷史對照無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（14%，P=0.36）。Jun等[50]的研究表明，ETV治療12w后序貫PEG IFNα，治療結(jié)束時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率較PEG IFNα單藥治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。宮航宇等[51]的研究對象為HBeAg陰性患者，起始LAM單藥治療20w，IFNα與LAM聯(lián)合治療4w，最后IFNα單藥治療24w，結(jié)果表明與LAM單藥治療48w相比，序貫治療沒有提高病毒學(xué)應(yīng)答率（56% vs.55%，P>0.05）。希臘的一項(xiàng)研究也獲得相似的結(jié)果（33% vs.17%，P=0.40）[52]。Enomoto等[53]的研究納入24例HBeAg陽性患者，先接受ETV單藥36～52w，隨后ETV聯(lián)合IFNα治療4w，最后IFNα單藥治療20w，研究表明血清HBsAg水平在治療中和結(jié)束后并沒有改變，ETV治療獲得應(yīng)答的患者聯(lián)合IFNα后HBeAg轉(zhuǎn)陰的比例高于無應(yīng)答患者（P=0.015）。該研究表明，ETV和IFNα序貫治療的應(yīng)答率并不高于LAM和IFNα序貫治療。

起始NAs序貫IFNα治療的目的是通過IFNα的使用減少NAs治療停藥后的復(fù)發(fā)，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能由于肝臟中cccDNA持續(xù)存在，表現(xiàn)為血清中的HBV抗原水平的持久性。Enomoto等[53]的研究使用HBsAg和乙肝核心相關(guān)抗原（HBcrAg）的水平，提出了一個(gè)預(yù)測NAs停藥后復(fù)發(fā)模型，ETV治療中僅有少數(shù)患者HBsAg或HBcAg下降的水平滿足NAs安全停藥的標(biāo)準(zhǔn)。對NAs治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，序貫IFNα的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為40%左右[54-56]，對部分患者而言，序貫IFNα治療改善血清學(xué)應(yīng)答，有助于NA治療的安全停藥，但存在病毒學(xué)反彈、肝炎發(fā)作（hepatitis flare）甚至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

3應(yīng)答指導(dǎo)治療（response guided therapy，RGT）

應(yīng)答指導(dǎo)治療是根據(jù)療程中有意義的指標(biāo)變化適時(shí)地調(diào)整方案，通過延長IFNα和（或）聯(lián)合NAs療程提高持久應(yīng)答。對NAs治療獲得HBV DNA轉(zhuǎn)陰的HBeAg陽性患者，聯(lián)合IFNα可提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率[55，57]。Ning等[56]的研究納入ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答但未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，與繼續(xù)單用ETV治療相比，ETV序貫PEG IFNα治療可獲得更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。Wu等[58]的研究顯示NAs治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者聯(lián)合PEG IFNα可顯著降低HBsAg水平，甚至獲得HBsAg清除/轉(zhuǎn)換。Chen等[59]的研究僅納入ALT>10倍ULN的患者，起始ETV單藥治療，待ALT降至（5～10）×ULN，ETV聯(lián)合PEG IFN治療2w，最后PEG IFN單藥治療22～46w，HBeAg陽性患者的病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA < 10，000 copies/ml）率為69%。Huang等[60]的研究納入HBeAg陽性患者32例，PEG IFNα治療52w，治療12w時(shí)HBV DNA≥1.0×104 copies/ml并且HBeAg陽性，加LAM治療12w，治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為47%。Wang等[61]采用個(gè)體化的治療方案，根據(jù)治療基線特征及治療反應(yīng)給予PEG IFNα單藥或聯(lián)合ADV治療，個(gè)體化治療組和標(biāo)準(zhǔn)化治療組聯(lián)合應(yīng)答率分別為46.25%和30%（P=0.034），復(fù)發(fā)率和不良事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Cao等[62]的研究將IFNα與NAs聯(lián)合療程延長至96w，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為74.5%。

4結(jié)論

由于當(dāng)前可用的抗病毒治療方案應(yīng)答不佳，如何優(yōu)化治療方案提高抗病毒療效并減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)是目前研究重點(diǎn)，多種IFNα與NAs聯(lián)合/序貫的治療方案正在進(jìn)行不同階段的研究，目前的研究結(jié)果尚不明確聯(lián)合/序貫治療能否獲得疊加作用或協(xié)同作用，尚需大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，且治療機(jī)制有待進(jìn)一步研究。不同藥物之間的聯(lián)合可能會涉及到體內(nèi)藥物之間的相互作用，因此需要關(guān)注聯(lián)合治療的安全性。如果使用兩種或兩種以上的藥物，費(fèi)用的增加是顯而易見的。因此，也必須對聯(lián)合治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行評估。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wong D K， Cheung A M， O'Rourke K， et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis[J]. Ann Intern Med，1993，119（4）：312-323.

[2] Yang Y F， Zhao W， Xia H M， et al. Long-term efficacy of interferon alpha therapy on hepatitis B viral replication in patients with chronic hepatitis B： a meta-analysis[J]. Antiviral Res，2010，85（2）：361-365.

[3] EASL clinical practice guidelines： Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol，2012，57（1）：167-185.

[4] Liaw Y， Kao J， Piratvisuth T， et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B： a 2012 update[J]. Hepatology International，2012，6（3）：531.

[5] Lok A S， Mcmahon B J. Chronic hepatitis B： update 2009[J]. Hepatology，2009，50（3）：661-662.

[6] Luo K， Mao Q， Karayiannis P， et al. Tailored regimen of interferon alpha for HBeAg-positive chronic hepatitis B： a prospective controlled study[J]. J Viral Hepat，2008，15（9）：684-689.

[7] Lok A S， Trinh H， Carosi G， et al. Efficacy of entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos（t）ide-naive patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology，2012，143（3）：619-628.

[8] Cho S， Kim S， Lee D， et al. Durability after discontinuation of nucleos（t）ide therapy in hepatitis e antigen negative chronic hepatitis B patients： 336.[J]. Hepatology，2012，56（S1）：356A.

[9] Hansen B， Cornberg M， Chan H， et al. High relapse rates in HBeAg negative chronic hepatitis B patients after discontinuation of nucleos（t）ide analogues： 447.[J]. Hepatology，2012，56：412A.

[10] Marcellin P， Lau G K K， Bonino F， et al. Peginterferon alfa-2a alone， lamivudine alone， and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.[J]. The New England journal of medicine，2004（12）.

[11] Hadziyannis S J， Tassopoulos N C， Heathcote E J， et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. The New England journal of medicine，2005，352（26）：2673-2681.

[12] Kumada H， Okanoue T， Onji M， et al. Guidelines for the treatment of chronic hepatitis and cirrhosis due to hepatitis B virus infection for the fiscal year 2008 in Japan[J]. Hepatol Res，2010，40（1）：1-7.

[13]陸志檬，謝青，張大志.聚乙二醇干擾素α聯(lián)合核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎研討會紀(jì)要[J].中華傳染病雜志，2011，29（03）.

[14] Yuen M， Lai C. Combination Therapy for Chronic Hepatitis B： Simultaneous or Sequential？.[J]. Am J Gastroenterol，2007，102（1）：105-106.

[15] Marcellin P， Avila C， Wursthorn K. Telbivudine （LDT） plus peg-interferon （PEGIFN） in HBeAg-positive chronic hepatitis B - very potent antiviral efficacy but risk of peripheral neuropathy （PN）[J]. Journal of Hepatology，2010，52（Suppl No 1）：S6.

[16]賈繼東，李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].臨床肝膽病雜志，2011（01）：113-128.

[17] Bonino F， Marcellin P， Lau G， et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a， lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B.[J]. Gut，2007（5）.

[18] Lau G， Piratvisuth T， Luo K， et al. Peginterferon Alfa-2a， lamivudine， and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.[J]. The New England journal of medicine，2005（26）.

[19] Janssen H， Zonneveld M， Senturk H， et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B： a randomised trial.[J]. Lancet，2005（9454）.

[20] Kaymakoglu S， Demir K， Cakaloglu Y， et al. Lamivudine and alpha interferon combination therapy in patients with anti-HBe-positive chronic hepatitis B： preliminary results of a randomized study （abstract）[J]. Journal of Hepatology，2001（1）.

[21] Barbaro G， Zechini F， Pellicelli A， et al. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter， randomized trial.[J]. Journal of hepatology，2001（3）.

[22] Schalm S， Heathcote J， Cianciara J， et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection： a randomised trial.[J]. Gut，2000（4）：562-568.

[23] Chan H L， Leung N W， Hui A Y， et al. A randomized， controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B： comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone[J]. Ann Intern Med，2005，142（4）：240-250.

[24] Chan H， Wong V， Chim A， et al. Virological response to different combination regimes of peginterferon alpha-2b and lamivudine in hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B.[J]. Antiviral therapy，2007（5）.

[25] Wong V W， Wong G L， Yan K K， et al. Durability of peginterferon alfa-2b treatment at 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology，2010，51（6）：1945-1953.

[26] van Zonneveld M， Zondervan P， Cakaloglu Y， et al. Peg-interferon improves liver histology in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B： no additional benefit of combination with lamivudine.[J]. Liver Int，2006，26（4）：399-405.

[27] Takkenberg B， Terpstra V， Zaaijer H， et al. Intrahepatic response markers in chronic hepatitis B patients treated with peginterferon alpha-2a and adefovir[J]. J Gastroenterol Hepatol，2011，26（10）：1527-1535.

[28] Piccolo P， Lenci I， Demelia L， et al. A randomized controlled trial of pegylated interferon-alpha2a plus adefovir dipivoxil for hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.[J]. Antiviral therapy，2009（8）.

[29] Wursthorn K， Lutgehetmann M， Dandri M， et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology，2006，44（3）：675-684.

[30]何艷，唐曉鵬，鄭宣鶴，等.干擾素聯(lián)合核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2013（02）：114-116.

[31]王雷，張小玉，俞海英，等.干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HbeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床觀察[J].中國生化藥物雜志，2012（06）：849-851.

[32]陳海鷗，劉洪娟，胡小宣. 阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療高病毒載量慢性乙肝的療效觀察[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013（05）：456-458.

[33]劉娟，許海波，向天新，等. 阿德福韋酯與干擾素聯(lián)合治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎臨床研究[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013（02）：51-54.

[34]李文兵，丁繼光，孫慶豐，等.聚乙二醇干擾素α-2a與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013（06）：1250-1252.

[35]楊永銳，李暉.阿德福韋酯與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙肝[J]. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012（12）：87-90.

[36]李勇.干擾素α-2b與恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2011（35）.

[37]李晶. α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎早期療效[J].肝臟，2012（10）.

[38] Aladag M， Aladag H， Harputluoglu M， et al. Long-term efficacy of combination therapy with PEG-IFN and entecavir on HBsAg loss and anti-HBs seroconversion in patients with chronic active hepatitis： 708.[J]. Hepatology，2012，56：531A.

[39] Ratnam D， O'Neill P， Harley H， et al. Tenofovir and Pegylated Interferon combination therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B： a randomised， open label pilot study： 986.[J]. Hepatology，2013，58：682A.

[40] Lada O， Zhang Q， Laouenan C， et al. Quasispecies analysis of HBV strains isolated from chronic hepatitis B patients treated with Peg-inter-feron+Tenofovir therapy： 1065.[J]. Hepatology，2013，58：722A-723A.

[41] Gill U S， Peppa D， Micco L， et al. Sustained restoration of innate immune responses and sAg decline in sequential NUC therapy following failed Pegylated-Interferon-α therapy in Chronic Hepatitis B[J]. Hepatology，2013，58（S1）：416A-417A.

[42] Hasan F， Al-Khaldi J， Asker H， et al. Treatment of chronic hepatitis B with the sequential administration of interferon and lamivudine.[J]. Hepato-gastroenterology，2003（54）.

[43] Chan H， Hui A， Wong V， et al. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis B.[J]. Hepatology （Baltimore， Md.），2005（6）.

[44] Serfaty L， Thabut D， Zoulim F， et al. Sequential treatment with lamivudine and interferon monotherapies in patients with chronic hepatitis B not responding to interferon alone： results of a pilot study[J]. Hepatology，2001，34（3）：573-577.

[45] Sarin S K， Sood A， Kumar M， et al. Effect of lowering HBV DNA levels by initial antiviral therapy before adding immunomodulator on treatment of chronic hepatitis B[J]. Am J Gastroenterol，2007，102（1）：96-104.

[46] Moucari R， Boyer N， Ripault M P， et al. Sequential therapy with adefovir dipivoxil and pegylated interferon alfa-2a for HBeAg-negative patients[J]. J Viral Hepat，2011，18（8）：580-586.

[47] Boglione L， D'Avolio A， Cariti G， et al. Sequential therapy with entecavir and PEG-INF in patients affected by chronic hepatitis B and high levels of HBV-DNA with non-D genotypes[J]. Journal of viral Hepatitis，2013，20（4）：e11-e19.

[48] Sonneveld M， Xie Q， Zhang N， et al. Adding peginterferon alfa-2a to entecavir increases HBsAg decline and HBeAg clearance - first results from a global randomized trial （ARES study）： 19.[J]. Hepatology，2012，56：199A-200A.

[49] Manesis E， Papatheodoridis G， Hadziyannis S. A partially overlapping treatment course with lamivudine and interferon in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.[J]. Aliment Pharmacol Ther，2006，23（1）：99-106.

[50] Jun D， Sohn J， Kim S， et al. A randomized， multi center， phase IIIb open-label study to evaluate theefficacy of sequential therapy of PeginterferOn alfa-2a （Pegasys）following ENTecavir compared with Peginterferon alfa-2a monotherapy inpatient with HBeAg positive chronic hepatitis B： Interim analysis of POTENT study： 377.[J]. 2012，56：376A.

[51]宮航宇，綦盛麟，石銘，等.拉米夫定和α-干擾素序貫治療e抗原陰性乙肝患者及其對拉米夫定耐藥突變的抑制[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011（14）.

[52] Vassiliadis T， Tziomalos K， Patsiaoura K， et al. Lamivudine/pegylated interferon alfa-2b sequential combination therapy compared with lamivudine monotherapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B.[J]. J Gastroenterol Hepatol，2007，22（10）：1582-1588.

[53] Enomoto M， Nishiguchi S， Tamori A， et al. Entecavir and interferon-alpha sequential therapy in Japanese patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]. J Gastroenterol，2013，48（3）：397-404.

[54] Chen X F， Chen X P， Ma X J， et al. 741 Optimized strategy： sequential pegylated interferon a-2a therapy in entecavir-treated patients CHB without satisfactory end-point led to HBeAg seroconversion[J]. Journal of hepatology，2013，58：S300-S301.

[55] Li Q， Dong G， Yu J， et al. Adding peginterferon alfa-2a on nucleos（t）ide analogues therapy improves HBeAg seroconversion and qHBsAg decline in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients who have achieved virological responses[J]. Journal of Hepatology，2013，581：S307-S308.

[56] Ning Q， Han M， Sun Y， et al. New treatment strategy： switching from long-term entecavir to peginterferon alfa-2a induces HBeAg seroconversion/HBsAg clearance in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B： 216.[J]. 2012，56：300A-301A.

[57] Enomoto M， Tamori A， Kohmoto M T， et al. Lamivudine and IFN-beta sequential therapy in HBe antigen-positive patients with chronic hepatitis B virus genotype C infection[J]. J Interferon Cytokine Res，2007，27（3）：201-207.

[58] Wu Z， Sheng J， Li L. Improvement of HBsAg Loss by additional PEG IFN in Nucleosides Analogs treated Chronic Hepatitis B Patients： 430.[J]. 2012，56：404A.

[59] Chen C C， Wang P C， Chang H W， et al. Safety and efficacy of two-step peginterferon alpha-2a treatment in patients of chronic hepatitis B with acute exacerbation[J]. J Viral Hepat，2012，19（3）：161-172.

[60] Huang Z， Deng H， Zhao Q， et al. Peginterferon-alpha2a combined with response-guided short-term lamivudine improves response rate in hepatitis B e antigen-positive hepatitis B patients： a pilot study.[J]. European journal of gastroenterology hepatology，2013，25（10）：1165-1169.

[61]Wang Y， Zhao C， Wang W， et al. Improved efficacy by individualized combination therapy with Peg IFN-a 2a and ADV in HBeAg positive chronic hepatitis B patients.[J]. Hepato-gastroenterology，2012（115）.

[62] Cao Z H， Ma L N， Zhang H W， et al. Extended treatment with peginterferon alpha-2a in combination with lamivudine or adefovir for 96 weeks yields high rates of HBeAg and HBsAg seroconversion[J]. Journal of Digestive Disease，2013，14（8）：446-450.

編輯/申磊