結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在器官纖維化中的研究進(jìn)展

摘要：通過綜述近幾年CTGF研究現(xiàn)狀，探討CTGF與各器官纖維化的關(guān)系。CTGF可刺激細(xì)胞增殖、分化和凋亡、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積、介導(dǎo)細(xì)胞粘附、刺激細(xì)胞遷移、促進(jìn)新血管的生成及損傷組織的修復(fù)。文章分別闡述了CTGF與心臟、肝臟、肺臟等多種組織器官纖維化的關(guān)系，以期人們對(duì)該生長(zhǎng)因子在疾病發(fā)展過程中的作用有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞：CTGF；器官纖維化；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

1引言

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）基因是即刻早期基因家族成員，可刺激細(xì)胞增殖、分化和凋亡、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積、介導(dǎo)細(xì)胞粘附、刺激細(xì)胞遷移、損傷修復(fù)及新血管的形成。在病理狀態(tài)下，CTGF作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的下游因子在多種纖維化疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。CTGF被發(fā)現(xiàn)已超過15年，作為一種促纖維化分子，在許多纖維化組織中高度表達(dá)。

2 CTGF

1988 年 Almendral等首先發(fā)現(xiàn)小鼠CTGF， 1991 年 Bradham 在人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)人類CTGF。在心、腎、肺、肝等組織器官中均有CTGF表達(dá)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、分化、胚胎發(fā)育及傷口愈合。CTGF是一種富含半胱氨酸的分泌性多肽，其分子量為36-38kD，屬于即刻早期基因家族CNN（CTGF/fispl2.Ceflo/cry61.Nov）成員之一。人CTGF基因位于染色體6q23.1 與c-myb相鄰，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，CTGF也稱為fisp-12 （murineCTGF/mCTGF）或βIG-M2。主要由多功能蛋白分子von wille-brand因子的C型重復(fù)區(qū)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合區(qū)、血小板反應(yīng)蛋白Ⅰ型（TSP-1）重復(fù)區(qū)和富含半胱氨酸C-末端4個(gè)區(qū)組成。研究證明，CTGF可能是TGF-β的下游高效反應(yīng)原件，它可能僅介導(dǎo)著TGF-β的部分生物學(xué)效應(yīng)，即刺激成纖維細(xì)胞的增生和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成，促進(jìn)組織器官纖維化形成，是ECM的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑。CTGF在細(xì)胞增殖、遷移，血管生成、胞外基質(zhì)合成、炎癥趨化細(xì)胞生成和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)其過度表達(dá)可導(dǎo)致肺纖維化、肝纖維化、腎小球硬化、硬皮病、慢性胰腺炎等多種疾病。

3 CTGF與多種器官纖維化存在密切關(guān)系

3.1 CTGF與肝臟纖維化 肝纖維化是多數(shù)慢性肝病共有的組織學(xué)改變，也是慢性肝病進(jìn)展為肝硬化的必然中間過程。組織學(xué)研究表明，人纖維化肝臟組織中CTGF表達(dá)水平明顯增高，CTGF在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中具有活化HSC，促進(jìn)膠原基因表達(dá)的作用，是肝纖維化最重要的始動(dòng)因子之一。Paradis等[1]研究了CTGF對(duì)HSC的影響和調(diào)節(jié)作用，證實(shí)CTGF對(duì)HSC的增殖和趨化性有影響?；罨腍SC是肝纖維化CTGF的主要細(xì)胞來源，而CTGF的高表達(dá)也可能參與HSC活化和增殖的主過程[2]。李慧[3]等認(rèn)為在區(qū)分早晚期纖維化時(shí)，CTGF具有比APRI更好的診斷效力。彭梅娟[4]等研究發(fā)現(xiàn)，抑制 CTGF 活性可顯著增加細(xì)胞凋亡，提示 CTGF 在肝纖維化過程中可能發(fā)揮抑制 HSC 凋亡的作用。而目前臨床應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CTGF濃度作為診斷肝纖維化程度的指標(biāo)較肝組織穿刺活檢敏感，且非傾入性費(fèi)用低[5]。

3.2 CTGF與心肌纖維化 心肌纖維化是心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和膠原過分表達(dá)，使心肌硬度增加、心肌收縮及舒張功能異常，被公認(rèn)為是多種心血管疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。CTGF除了可以在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)外，在具有合成分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分的心臟成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞均可高表達(dá)，表現(xiàn)出顯著的致纖維化作用。心肌纖維化始于CTGF轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)增加，且蛋白表達(dá)上調(diào)與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子表達(dá)增加一致，表明CTGF蛋白除促進(jìn)膠原蛋白合成外還通過抑制降解，促進(jìn)心肌纖維化發(fā)生[6]。1997年Oemar等首先發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化患者血管內(nèi)CTGF表達(dá)水平很高?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，在AS過程中CTGF能夠促進(jìn)外周單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，參與斑塊形成。在動(dòng)脈血栓形成過程中，CTGF通過與整合素αⅡb/β3，αM/β2結(jié)合以增加血小板和單核細(xì)胞粘附[7]。此外，血漿CTGF濃度可以作為一個(gè)新的特異指標(biāo)評(píng)價(jià)慢性心力衰竭患者的心臟功能[8]。李云鵬[9]等還研究發(fā)現(xiàn)，鑒于CTGF致心肌纖維化的作用，血漿CTGF的水平有評(píng)價(jià)心室重構(gòu)預(yù)后的作用。

3.3 CTGF與腎臟纖維化 腎間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致糖尿病腎病患者腎功能下降的主要原因，CTGF與該病理變化密切相關(guān)。Ito等利用原位雜交觀察糖尿病腎病患者腎活檢，發(fā)現(xiàn)眾多區(qū)域CTGF表達(dá)顯著增加，并與損害的程度相關(guān)聯(lián)。CTGF 可通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解雙重途徑誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和進(jìn)展。張春等[10]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 CTGF 表達(dá)與腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)呈顯著正相關(guān)，初步提示 CTGF 在腎小管間質(zhì)纖維化中有重要的致病作用。Cheng 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，無論是在人慢性移植性腎?。–AN） 還是在大鼠 CAN 模型中，小管間質(zhì)細(xì)胞中CTGF 的表達(dá)均升高。大量臨床研究證實(shí)，尿和血中CTGF濃度與糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄量和腎小球?yàn)V過率呈正比，因此尿和血中CTGF含量被認(rèn)為是糖尿病腎病的預(yù)測(cè)因子[12]。FG-3019 是 CTGF 的單克隆抗體，Adler[13]等研究了FG-3019對(duì)糖尿病患者的微量蛋白尿的治療效果，無明顯不良反應(yīng)，藥物代謝穩(wěn)定，故抑制CTGF基因表達(dá)，阻斷CTGF受體后效應(yīng)等將延緩腎纖維化的發(fā)展。

3.4 CTGF與肺臟纖維化 肺纖維化是一種致命的彌漫性肺間質(zhì)疾病，其病理特征為肺泡上皮損傷，成纖維細(xì)胞灶的形成以及ECM的過度沉積，最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)異常重塑。近年來大量研究提示纖維形成不依賴于炎癥而發(fā)生、發(fā)展，主張間葉細(xì)胞因子在纖維化疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Lasky等[14]首次證明了人鼠肺成纖維細(xì)胞可表達(dá)CTGF，并與肺纖維化程度密切相關(guān)，提示CTGF不僅是一個(gè)調(diào)節(jié)器還是肺纖維化的標(biāo)志。CTGF表達(dá)在肺成纖維細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，由二者通過自分泌或旁分泌方式產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)膠原表達(dá)中起重要作用。Pan[15]等證明CTGF主要是在肺組織纖維變性的早期階段表達(dá)，同時(shí)活化的成纖維細(xì)胞很少。韓曉靜[16]等研究證明在肺纖維化形成中，肺病灶區(qū)的肺肥大細(xì)胞（MCs）表達(dá)CTGF，提示MCs可能是纖維化肺內(nèi)CTGF的細(xì)胞來源。

3.5 CTGF與其他系統(tǒng)疾病 人的房水和眼淚中存在CTGF，并且在青光眼、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜新生血管等眼科疾病中起至關(guān)重要作用，被認(rèn)為是治療眼部疾病的關(guān)鍵。QuanT[17]等提出CTGF在正常皮膚成纖維細(xì)胞中呈持續(xù)性低水平表達(dá)，而在硬皮病皮損部位表達(dá)為高水平，提示CTGF與硬皮病的發(fā)病密切相關(guān)。另有研究表明，CTGF在牙周組織分化、牙齦纖維性變以及正畸牙移動(dòng)牙周改建中也其到了重要的作用。李嘉[18]等也證實(shí)CTGF參與了胰腺纖維化的調(diào)控，并通過旁分泌的作用方式對(duì)PSC產(chǎn)生作用。

4結(jié)論

綜上所述，CTGF與多系統(tǒng)疾病存在密切關(guān)系，作為一種重要的促纖維化因子，參與了多器官的生物學(xué)功能和病理性纖維化進(jìn)程。TGF-β是促進(jìn)膠原沉積致纖維化的主要細(xì)胞因子，但其作用復(fù)雜，除對(duì)纖維化的影響外，還有很強(qiáng)的免疫抑制和抗炎作用，因此如果完全阻斷其表達(dá)可能有很多很難預(yù)料的結(jié)果，而CTGF作為它的下游效應(yīng)介質(zhì)，作用比較單一，因此特異性阻斷CTGF的表達(dá)或抑制其生物學(xué)活性可能是治療病理性纖維化的有效手段，其主要策略是通過micoroRNA、siRNA、中和抗體和拮抗劑抑制CTGF的表達(dá)。對(duì)于該生長(zhǎng)因子的深入研究，有助于指導(dǎo)臨床對(duì)各種纖維化疾病的預(yù)防和治療產(chǎn)生積極的影響。

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