他汀類藥物在心腦血管疾病臨床應(yīng)用中的重要性

摘要：他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑還原酶抑制劑，是目前最經(jīng)典和有效的降脂藥物，不僅從多個(gè)方面對(duì)冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化起到預(yù)防和治療作用，還以其生物多效性，巳廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療。長(zhǎng)期服用他汀類藥物治療可能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，特別是即往有過腦出血病史或者己經(jīng)明確有較為嚴(yán)重的血管淀粉樣變性的患者的大腦半球的出血幾率。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該在平時(shí)的臨床實(shí)踐中掌握它的治療作用，更要注意它的安全性問題，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物；動(dòng)脈粥樣硬化；血脂；心腦血管疾??；臨床應(yīng)用不良反應(yīng)

隨著人民生活水平的不斷提高、生活方式的改變以及社會(huì)老齡化程度的增高，高血脂癥的發(fā)生率不斷上升，而血脂異常是引起動(dòng)脈粥樣硬導(dǎo)致冠心病、腦卒中和高血壓等心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。其發(fā)病率、病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率高，其中高血脂、高血壓、高血糖以及肥胖、吸煙等問題已經(jīng)成為心腦血管危險(xiǎn)事件的主要危險(xiǎn)因素，由于血脂異常早期并無明顯的臨床癥狀，但是長(zhǎng)時(shí)間就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。因此積極有效的調(diào)脂治療是預(yù)防多種心腦血管疾病的重要措施，調(diào)節(jié)血脂藥的臨床合理應(yīng)用至關(guān)重要。

他汀類藥物是最為經(jīng)典和有效的臨床常用降脂藥物[1]，仍然是防治心腦血管疾病的基礎(chǔ)用藥[2]，在臨床上預(yù)防治療心腦血管疾病取得了良好的效果，然而，目前臨床上他汀類藥物在腦血管疾病治療方面應(yīng)用并不理想，這主要是因?yàn)獒t(yī)生對(duì)他汀類藥物認(rèn)識(shí)普遍不足，所以要加強(qiáng)醫(yī)生平時(shí)的臨床實(shí)踐中掌握它的治療作用，更要注意它的安全性問題，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。并適當(dāng)對(duì)患者和家屬講解該類藥物的作用，使患者能夠獲益。

自從霉菌中提取洛伐他汀用于治療高脂血癥以來品種就不斷發(fā)展，此類藥物在降膽固醇、降血脂方面療效非常顯著，是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)經(jīng)甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，從而抑制人體合成膽固醇、降低血中甘油三酯濃度的作用。 腦出血患者給予他汀類藥物因其可以有效降低膽固醇及低密度脂蛋白，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈中膜厚度，從而降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物不僅具有降血脂的作用，還有獨(dú)立于調(diào)脂作用外的多重作用：①抗炎癥反應(yīng)，減少單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集和血栓形成，促進(jìn)卒中神經(jīng)功能的恢復(fù)；②能刺激血管內(nèi)皮組細(xì)胞增殖，促進(jìn)腦缺血后血管再生\"增強(qiáng)內(nèi)皮型的一氧化氮合成酶的產(chǎn)生，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量進(jìn)而不斷增強(qiáng)缺血半暗帶血流灌注；促進(jìn)腦缺血后血管再生\"；③抑制血小板的凝聚，從而降低血流的粘滯度抑制血栓形成；④能刺激血管內(nèi)皮組細(xì)胞增殖，可通過抑制泡沫細(xì)胞的形成抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊被阻斷或消退，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，甚至可以對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，從而降低腦動(dòng)脈再次栓塞的幾率；⑤增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)纖維蛋白溶解的能力；⑥抑制心肌肥厚和心肌纖維化；⑦對(duì)血管重建的影響等。

長(zhǎng)期服用他汀類藥物可使高脂血癥患者血脂恢復(fù)至正常水平有利于腦卒中再發(fā)的預(yù)防，并且有很好的安全性，對(duì)腦出血伴高脂血癥患者治療過程，使用他汀類藥物不會(huì)增加再次腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。但多數(shù)老年患者腦動(dòng)脈硬化，血管均有明顯的淀粉樣變性，而已經(jīng)發(fā)生淀粉樣變性的血管則對(duì)他汀類藥物非常敏感，一些細(xì)小動(dòng)脈容易發(fā)生滲漏出血，進(jìn)而發(fā)展成大的腦出血，特別是增加大腦半球區(qū)域腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此若患者血管未發(fā)生明顯的淀粉樣變性，則可適當(dāng)?shù)膽?yīng)用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療，而若患者血管已經(jīng)發(fā)生淀粉樣變性，則應(yīng)綜合考慮患者受益和風(fēng)險(xiǎn)來決定是否長(zhǎng)期服用他汀類藥物，特別是已經(jīng)有過腦出血病史的患者，其血管發(fā)生淀粉樣變性的可能性非常大，更應(yīng)慎重考慮他汀類藥物的使用。因此對(duì)于高危患者應(yīng)該適當(dāng)?shù)乇苊鈶?yīng)用他汀類藥物，或在應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行血脂干預(yù)治療的同時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎觀察可能發(fā)生的腦出血征兆，定期行 MR 檢測(cè)微小出血灶的出現(xiàn)，以決定是否繼續(xù)應(yīng)用他汀治療。

急性腦梗塞是老年人最常見的腦血管病之一，其最主要病理學(xué)基礎(chǔ)\"是動(dòng)脈粥樣硬化[3]而高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素：早期為脂紋改變，逐漸發(fā)展為纖維斑塊和粥樣硬化斑塊，臨床表現(xiàn)是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加和粥樣斑塊形成，后期表現(xiàn)為頸動(dòng)脈狹窄，血流減少\" 若在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血、破裂脫落等，導(dǎo)致血管管腔狹窄、閉塞、血栓形成、栓塞、動(dòng)脈夾層等后果，引起相應(yīng)的血液流變學(xué)變化，故頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腦卒中有著密切相關(guān)性，腦卒中的發(fā)生率隨頸動(dòng)脈狹窄程度加重而上升，且與斑塊的穩(wěn)定性相關(guān) ，因而對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展進(jìn)行早期干預(yù)，特別是對(duì)老年頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行早期干預(yù)，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，減輕甚至逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，對(duì)于減低急性心腦事件的發(fā)生具有重要意義。大量研究表明給予他汀類藥物干預(yù)腦梗死合并高脂血癥患者，具有明顯的降脂減少腦梗死復(fù)發(fā)的作用，患者高血脂及膽固醇含量降低，隨之腦血管疾病的發(fā)生率也會(huì)極大降低，且預(yù)后良好。腦梗塞發(fā)生后即使針對(duì)原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)給予醫(yī)學(xué)干預(yù)，局限性腦缺血癥狀仍可繼續(xù)進(jìn)展，呈階梯式加重。因此，積極提高腦血管病二級(jí)預(yù)防的依從性，對(duì)降低腦血管病的發(fā)生率有重要意義。

他汀類藥物能夠降低心血管危險(xiǎn)因素，減少心血管不良事件的發(fā)生。許多大型研究已經(jīng)證實(shí)，他汀類藥物在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中早期應(yīng)用可以降低冠心病的發(fā)病率和病死率，減慢動(dòng)脈粥樣發(fā)展，甚至使斑塊消退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)，尤其是同時(shí)患有高血壓及高脂血癥者。大量大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)他汀類藥物在心血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中安全有效。在臨床上碰到的冠心病患者，只要有危險(xiǎn)因素，即使血脂正常，也要求他們服用他汀類藥物。

總之，他汀類藥物是一種治療高脂血癥的特效藥物，具有降低血脂，延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展作用；是目前降低膽固醇及治療高血脂最多的藥物。 缺血性腦卒中預(yù)防治療中，他汀類使用已經(jīng)成為必不可少的藥物。一般都建議患者長(zhǎng)期服用。然而目前他汀類藥物的應(yīng)用率和依從性相對(duì)較差，應(yīng)引起有關(guān)工作者的重視，可鼓勵(lì)適應(yīng)癥患者積極應(yīng)用，但不同的個(gè)體對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)性和耐受性也不同。鑒于高血脂患者多為老年群體，在應(yīng)用過程中，不可避免少數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，為減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，充分考慮降脂治療的利弊，合理用藥，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證及禁忌證，保證患者用藥安全。

他汀類藥物不良反應(yīng)，包括肝毒性，過敏反應(yīng)，眼外肌麻痹，關(guān)節(jié)痛，他汀類藥物相關(guān)性肌病，性功能障礙，多尿，以及腹痛、腹瀉、急性胃絞痛、惡心、消化不良等消化系統(tǒng)表現(xiàn)，多數(shù)情況下是受到用藥劑量的影響，在停藥后可自行恢。不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的為橫紋肌溶解癥，可能與他汀類藥物在體內(nèi)難以消除，致使血漿藥物濃度升高有關(guān)；劑量增加和聯(lián)合用藥是他汀類藥物發(fā)生相關(guān)性肌病的重要原因，為了降低不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)推薦的治療劑量，從小劑量開始，無不適癥狀后逐步加量； 用藥過程中密切觀察不良反應(yīng)，對(duì)于老年人、肝腎功能不全、糖尿病、甲狀腺功能低下、有藥物性肌病史或肌病家族史等肌病高危人群， 要根據(jù)其特殊的病理生理狀況更換藥物或者調(diào)整藥物劑量。單純肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高并不表明他汀類藥物引起肝功能損害，但如果臟臟轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)，伴肝腫大、黃疸、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等，則應(yīng)考慮是否為他汀類藥物的肝臟毒性。常規(guī)來說，老年人應(yīng)用他汀類藥物較少發(fā)生肝損害，但在大劑量強(qiáng)化降脂治療的情況下，可引起患者肝功能異常。他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高不超過正常值的3倍的情況下，采取停藥、減量或換用其他他汀類藥物即可恢復(fù)正常。研究認(rèn)為，他汀類藥物不會(huì)引起外周神經(jīng)損害，少數(shù)女性患者會(huì)出現(xiàn)精神抑郁癥可能與他汀類藥物引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙有關(guān)，給予患者停藥及陪護(hù)等措施，患者癥狀得到改善。

參考文獻(xiàn)：

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[3]任乃勇.辛伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血脂！抵抗素！脂聯(lián)素水平及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的影響[J].凝難病雜志，2013，12（8）：590-593.

編輯/哈濤