基質(zhì)金屬蛋白酶—9在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

摘要：基質(zhì)金屬蛋白酶-9在細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分的降解過程中起重要作用，而細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解對(duì)于結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移又是關(guān)鍵性的。在結(jié)直腸癌中MMP-9很有可能成為新一代的腫瘤標(biāo)志物。MMP-9的表達(dá)對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后有重要影響。發(fā)展新一代MMP-9的選擇性抑制劑，這一藥理學(xué)目標(biāo)在將來會(huì)成為熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；結(jié)直腸癌

在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌在男性最常見惡性腫瘤中排第四位，在女性中排第三位。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示每年有120萬(wàn)人新患病例，有超過63萬(wàn)患者死亡，在所有癌癥死亡病例中占到8%。在過去的10年，盡管診斷、篩查和治療方面有顯著的進(jìn)步，但患者長(zhǎng)期預(yù)后并無(wú)明顯改善，5年生存率接近60%。超過50%的結(jié)直腸癌仍然只有病灶侵及區(qū)域或遠(yuǎn)處組織時(shí)才能被診斷。不同的臨床病理學(xué)預(yù)后因素已經(jīng)被揭示：腫瘤部位、浸潤(rùn)深度、腫瘤分化、腫瘤大小及外科手術(shù)方式。以Dukes和TNM分期表現(xiàn)的預(yù)測(cè)不同腫瘤階段預(yù)后的重要性已經(jīng)被廣泛接受。然而獲取術(shù)前預(yù)后指標(biāo)對(duì)臨床工作者決定是否行輔助治療或新輔助治療將十分有用。因此，有必要找出結(jié)直腸癌的腫瘤相關(guān)抗原作為腫瘤標(biāo)志物和預(yù)后指標(biāo)。

1 MMPs概述

在1962年，MMPs最初在心血管領(lǐng)域被研究。后來逐漸發(fā)現(xiàn)MMPs存在于多種生理過程及病理狀態(tài)中。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一個(gè)Zn2+依賴的肽鏈內(nèi)切酶大家族，目前已發(fā)現(xiàn)有20多個(gè)成員。其家族成員具有相似的結(jié)構(gòu)，一般由5個(gè)功能不同的結(jié)構(gòu)域組成：①疏水信號(hào)肽序列；②前肽區(qū)，主要作用是保持酶原的穩(wěn)定。當(dāng)該區(qū)域被外源性酶切斷后，MMPs酶原被激活；③催化活性區(qū)，有鋅離子結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)酶催化作用的發(fā)揮至關(guān)重要；④富含脯氨酸的鉸鏈區(qū)；⑤羧基末端區(qū)，與酶的底物特異性有關(guān)。其中酶催化活性區(qū)和前肽區(qū)具有高度保守性。

根據(jù)底物和結(jié)構(gòu)的不同，基質(zhì)金屬蛋白酶家族可以分為以下幾類：膠原酶（MMP-1，MMP-8，MMP-13，MMP-18），明膠酶（MMP-2，MMP-9），基質(zhì)裂解素（MMP-3，MMP-10，MMP-11），基質(zhì)溶素（MMP-7），膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-14，MMP-15，MMP-16，MMP-24，MMP-17，MMP-25），和其他蛋白酶（MMP-12，MMP-19，MMP-20，MMP-21，MMP-23，MMP-27，MMP-28）[1，2]。

一些研究表明，CRC中幾個(gè)MMPs和TIMPs的表達(dá)會(huì)增強(qiáng)。 CRC是由幾個(gè)的基質(zhì)金屬蛋白酶，如MMP-1，MMP-2，MMP-7或MMP-13的增強(qiáng)表達(dá)為特征的，但I(xiàn)V型膠原酶，MMP-9（明膠酶B）對(duì)CRC的進(jìn)展有特別的意義。

2 MMP-9與結(jié)直腸癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制

惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多階段復(fù)雜的過程。在這個(gè)過程中，腫瘤細(xì)胞侵襲細(xì)胞外基質(zhì)的過程可描述為三個(gè)步驟：依附，基質(zhì)降解和遷移。第一步是腫瘤細(xì)胞附著到基質(zhì)。在第二個(gè)步驟，腫瘤細(xì)胞直接分泌酶降解細(xì)胞外基質(zhì)。這種蛋白酶可以降解基質(zhì)的結(jié)構(gòu)的膠原蛋白和附著蛋白。在第三個(gè)步驟，癌細(xì)胞橫跨基底膜和基質(zhì)通過該區(qū)域。浸潤(rùn)細(xì)胞外基質(zhì)是通過這三個(gè)步驟的循環(huán)進(jìn)行完成的。在腫瘤細(xì)胞分泌的蛋白水解酶中，MMP-9占有重要地位。MMP-9能夠降解幾乎所有的ECM成分和腫瘤細(xì)胞周圍的結(jié)締組織與基底膜。

MMPs可以促進(jìn)腫瘤新生血管的形成。大量研究證實(shí)，實(shí)體腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及血行轉(zhuǎn)移有賴于腫瘤新生血管的形成。腫瘤血管生成是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，大致分為三個(gè)步驟：①血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)的降解；②內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖；③毛細(xì)血管的分化吻合。VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）對(duì)血管生成的多個(gè)環(huán)節(jié)，如血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷移和管腔狀結(jié)構(gòu)的形成，血管內(nèi)皮基底膜的降解等均有明顯的促進(jìn)作用。而研究證明，MMP-9能夠促進(jìn)VEGF的合成[3]。

3 MMP-9在結(jié)直腸癌診斷方面的價(jià)值

MMPs作為潛在的腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)被廣泛研究。一些研究者已明確表示MMP-9有相當(dāng)?shù)臐摿Τ蔀榻Y(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物。Hurst NG等人研究認(rèn)為，血清中MMP-9濃度升高對(duì)結(jié)直腸新生物的出現(xiàn)有重要的預(yù)測(cè)作用[4]。但是最近Damery S等人的研究顯示MMP9與結(jié)直腸新生腫瘤之間并無(wú)明確關(guān)系。因此他們認(rèn)為MMP9在作為一項(xiàng)輔助檢查協(xié)助診斷并無(wú)多大價(jià)值[5]。所以目前為止MMP-9能否成為腫瘤標(biāo)志物尚有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究找到更加有力的證據(jù)[6]。

4 MMP-9與結(jié)直腸癌預(yù)后

近幾年，關(guān)于MMPs與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系有大量研究文獻(xiàn)。幾乎所有相關(guān)文獻(xiàn)均認(rèn)為MMP-9的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有明確的關(guān)系。結(jié)直腸癌患者正常粘膜組織中MMP-9表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)[7]。Li CY通過meta分析共2390位結(jié)直腸癌患者的13項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9 表達(dá)與大腸癌患者的預(yù)后相關(guān)，并具有較高的MMP-9 表達(dá)的患者有較差的存活率[8]。Golovkov DA研究發(fā)現(xiàn)：MMP-9的表達(dá)增加與某些腫瘤進(jìn)展過程可能有關(guān)，包括腫瘤低分化、浸潤(rùn)深層腸壁、不好的結(jié)局、高肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和更差的總生存率。這表示MMP-9對(duì)于分析結(jié)直腸癌患者手術(shù)的預(yù)后和肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)重要的標(biāo)志物。

甚至有研究者認(rèn)為MMP-9的重要性遠(yuǎn)不止此。在最近的一篇研究中，Chu et al.證明MMP-9的免疫組化表達(dá)與結(jié)直腸癌浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。生存曲線的Kaplan-Meier 分析顯示MMP-9陽(yáng)性染色的患者比陰性染色的患者明顯有更差的生存率。另外，關(guān)于年齡、性別、腫瘤部位、分化程度和分期的多變量分析證明MMP-9的表達(dá)標(biāo)志著更差的無(wú)病生存期和總生存期，他們認(rèn)為MMP-9可以作為一種新的預(yù)后標(biāo)志物加入到TNM分期系統(tǒng)中。

5 MMP-9基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌

在基因水平方面，目前有一些文獻(xiàn)顯示了MMP-9基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。但尚無(wú)明確統(tǒng)一的意見。單核苷酸多態(tài)性是最常見的基因變化類型。在結(jié)直腸癌中最常研究的MMP-9多態(tài)性是啟動(dòng)基因1526位的C變T。Zhang LF進(jìn)行了包含4124位腫瘤患者和4728位對(duì)照者的meta分析，分析結(jié)果顯示MMP-9-1562 C>T多態(tài)性可能會(huì)降低結(jié)直腸癌和肺癌風(fēng)險(xiǎn)。

6展望

MMP-9在結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中有如此重要的作用，抑制MMP-9的作用自然成為一個(gè)腫瘤治療靶點(diǎn)。MMP-9抑制劑將有很好的前景。目前已經(jīng)有一些MMP-9抑制劑被研究出來，如重組MMP-9拮抗劑、鳥苷酸環(huán)化酶、去甲斑蟊素，若能通過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，很可能成為腫瘤治療的希望。

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編輯/申磊