肝硬化對(duì)胃腸動(dòng)力的影響及研究進(jìn)展

肝臟是人體最大的消化器官，肝組織受損時(shí)，胃腸道是受影響最早且最嚴(yán)重的肝外器官，肝硬化患者常伴有腹脹、納差、惡心嘔吐、便秘等癥狀，這些表現(xiàn)引起胃腸道分泌、吸收、運(yùn)動(dòng)、循環(huán)等障礙，也影響肝組織的修復(fù)，形成惡性循環(huán)。國(guó)內(nèi)外許多研究表明，肝硬化患者存在胃腸動(dòng)力障礙，本文就其表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制作一綜述。

1 肝硬化患者胃腸動(dòng)力障礙的表現(xiàn)

1.1食管運(yùn)動(dòng)障礙 肝硬化患者常伴有胃食管反流?。℅ERD），表現(xiàn)為反酸燒心等癥狀。目前食管動(dòng)力的基本檢測(cè)方法有食管測(cè)壓及24h食管PH監(jiān)測(cè)，其中后者是診斷胃食管反流病的金標(biāo)準(zhǔn)，使用范圍廣，易操作，耐受性好。林向飛等[1]對(duì)63例肝硬化患者（其中有食管靜脈曲張者41例）進(jìn)行食管測(cè)壓及24h食管PH監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化患者食管括約肌壓力（LESP）下降及遠(yuǎn)端蠕動(dòng)波幅（PA）變小、平均蠕動(dòng)持續(xù)時(shí)間（PD）延長(zhǎng)、蠕動(dòng)傳導(dǎo)速度（PV）減慢，酸反流量增加，且隨著肝功能減退及食管靜脈曲張加重，遠(yuǎn)端PA、PD、PV異常進(jìn)行性加重，LESP顯著下降，各反流指標(biāo)增高，這證實(shí)肝硬化食道靜脈曲張患者存在食管動(dòng)力紊亂，肝功能減退使食道動(dòng)力功能障礙加重，LESP及食管體遠(yuǎn)端清除能力下降，GERD發(fā)生率升高。

1.2胃排空障礙 肝硬化患者常常出現(xiàn)上腹飽脹，隱痛，噯氣，泛酸，嘔吐，食欲不振等情況，與胃動(dòng)力下降癥狀相似。王池平等[2]以半流質(zhì)（溫開(kāi)水500ml+黑芝麻糊80g）試餐，用核素法測(cè)胃半排空時(shí)間GET1/2和胃排空時(shí)間GET，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨肝硬化child-pugh分級(jí)不同等級(jí)的加重，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)。梁君瑤等[3]對(duì)20例肝硬化患者攝入固體液體混合物（熟泡面+荷包蛋+花生仁+飲用水）及不透X線標(biāo)志物（含10根小鋇條的膠囊），用數(shù)字成像X機(jī)腹部攝片記錄1，2，4，6，7h胃內(nèi)小鋇條的殘留數(shù)測(cè)6h胃排空率，結(jié)果顯示肝硬化患者胃排空時(shí)間比健康者明顯延遲。呂洪敏等[4]用 C-辛酸呼氣試驗(yàn)測(cè)肝硬化患者胃固體食物排空時(shí)間，以GET1/2及Tlag（延遲相時(shí)間）為記錄指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化組GET1/2及Tlag均較對(duì)照組延長(zhǎng)，且child分級(jí)越高，各指標(biāo)也越高。唐曉丹等[5]以固體（方便面75g+火腿腸50g）試餐，進(jìn)行餐前餐后體表胃電圖檢查，結(jié)果表現(xiàn)為胃電圖的主頻、主功率均降低，正常慢波節(jié)律減少。其中餐后胃電圖功率與胃收縮有關(guān)，胃電慢波控制消化道平滑肌的收縮節(jié)律，這表明肝硬化會(huì)引起胃電節(jié)律紊亂

應(yīng)用以上不同的檢測(cè)方法證實(shí)肝硬化患者存在胃動(dòng)力障礙，表現(xiàn)為胃排空延遲及胃電節(jié)律紊亂，其中胃電節(jié)律紊亂影響胃竇幽門(mén)十二直腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，不能產(chǎn)生有效的機(jī)械收縮，也導(dǎo)致胃排空減慢，并且隨著肝功能受損程度的加重，胃運(yùn)動(dòng)異常的發(fā)生率也增加。

1.3對(duì)腸道的影響 肝硬化患者常伴有腸道功能障礙及菌群失調(diào)，表現(xiàn)為不同程度的腹脹，便秘，腹瀉等癥狀。宗曄等[6]用核素法計(jì)算小腸通過(guò)時(shí)間（SBTT），發(fā)現(xiàn)肝硬化患者SBTT較對(duì)照組延長(zhǎng)，并且在不同肝功能組中，肝功能越差，SBTT越長(zhǎng)，同時(shí)根據(jù)腹水量分組比較SBTT，發(fā)現(xiàn)大量腹水時(shí)SBTT明顯延長(zhǎng)。Chesta等[7]用腸腔內(nèi)測(cè)壓法觀察了16例肝硬化患者的小腸收縮運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)肝硬化組小腸移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）周期較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，MMC具有胃腸道的\"清道夫\"作用，其周期延長(zhǎng)可使小腸運(yùn)動(dòng)傳輸減慢，影響消化道清除食物殘?jiān)哪芰?。逢作祥等[8]采用葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)（GHBD）檢測(cè)肝硬化患者小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO）情況，結(jié)果示60例肝硬化患者的SIBO發(fā)生率為33.3%。肝硬化患者小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)是引起血氨和內(nèi)毒素增高的因素之一。目前有不同研究發(fā)現(xiàn)肝硬化大鼠存在腸道傳輸減慢以及空腸電節(jié)律紊亂。腸道運(yùn)動(dòng)障礙及細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)，使食物殘?jiān)按x毒素在腸道淤積時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，破壞腸道微環(huán)境，損傷腸道防御屏障，影響腸道清除能力，導(dǎo)致菌群失調(diào)，細(xì)菌移位，循環(huán)吸收引起內(nèi)毒素血癥，加速肝衰竭，易引起肝性腦病，自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥。

2 發(fā)生機(jī)制

2.1胃腸激素及相關(guān)內(nèi)分泌因子的變化 肝硬化時(shí)胃腸道激素紊亂可造成胃腸運(yùn)動(dòng)障礙，但胃腸激素紊亂與肝功能不良有關(guān)。肝臟生化代謝異常時(shí)，激素滅活障礙，再加上門(mén)體分流，腎功能不全，影響胃腸激素的代謝，導(dǎo)致胃腸激素和內(nèi)分泌因子水平改變，或激素的敏感性改變。目前研究的有胃泌素（GAS），胃動(dòng)素（MTL），生長(zhǎng)抑素（SS），血管活性腸肽（VIP），降鈣素基因相關(guān)肽，胰島素，胰高血糖素（GLU），甲狀腺激素（TH），膽囊收縮素（CCK），腦腸肽等，其中胃動(dòng)素、乙酰膽堿為興奮性胃腸激素， 抑制性胃腸激素有胃泌素、生長(zhǎng)抑素、血管活性腸肽、膽囊收縮素、一氧化氮為。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血中NO、VIP、GAS、SS等升高。NO在食管神經(jīng)肌肉的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，是調(diào)節(jié)一過(guò)性食管下括約肌松弛（TLESR）的神經(jīng)遞質(zhì)，抑制內(nèi)源性NO合成可抑制TLESR[9] 。VIP可直接作用于LES平滑肌，是介導(dǎo)LES松弛主要遞質(zhì)之一，VIP含量升高導(dǎo)致LES平滑肌松弛可能引起胃食管反流，也可使腸肌松弛，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)減弱導(dǎo)致便秘[10-11]。GAS增強(qiáng)幽門(mén)擴(kuò)約肌的收縮，延遲胃排空。SS位于腸壁神經(jīng)叢、胃及胰腺的D細(xì)胞中，是胃腸抑制性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的重要遞質(zhì)[12]。

2.2神經(jīng)遞質(zhì)變化 胃腸道受獨(dú)立的腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）及自主神經(jīng)系統(tǒng)支配，自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感和副交感神經(jīng)。許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)建立肝硬化動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)肝硬化胃腸動(dòng)力減弱可能與胃腸道肌間神經(jīng)叢乙酰膽堿能（AchE）、一氧化氮能（NOS）陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量減少，排列紊亂及乙酰膽堿酯酶、一氧化氮合酶活性下降等有關(guān)。膽堿能神經(jīng)元是ENS內(nèi)數(shù)量最大的神經(jīng)元，AchE陽(yáng)性神經(jīng)是腸道動(dòng)力研究的重要指標(biāo)[13]。Ach是膽堿能神經(jīng)釋放的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，也是胃腸副交感神經(jīng)的主要遞質(zhì)，起調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用。NOS陽(yáng)性神經(jīng)元廣泛分布于整個(gè)消化道，對(duì)消化道的分泌、吸收、平滑肌功能、胃腸道運(yùn)動(dòng)及胃排空均有作用。NO作為非腎上腺素非膽堿能神經(jīng)的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)在胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[14]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性NO增多或減少都會(huì)引起胃腸道電節(jié)律失常。

2.3內(nèi)毒素血癥 肝硬化患者可出現(xiàn)胃腸道粘膜變化，包括小腸微絨毛及血管受損，使腸道屏障的完整性遭到破壞，另外胃腸道局部的免疫防御功能下降導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位，菌群失調(diào)，再加上小腸清除能力下降，結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌上移，發(fā)生小腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)[15]。腸粘膜屏障功能破壞、腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及免疫功能減退，增加了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率，一方面使肝硬化患者肝功能進(jìn)一步惡化，引起一系列胃腸道功能障礙；另一方面可刺激機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)有嚴(yán)重影響。如白介素-2、干擾素的釋放增加可抑制攝食中樞，使食欲下降，反射性的引起胃腸運(yùn)動(dòng)減弱[16]。腫瘤壞死因子可致胃腸電活動(dòng)明顯抑制。

2.4門(mén)脈高壓與胃腸動(dòng)力 肝硬化時(shí)門(mén)脈高壓和低蛋白血癥，引起胃腸粘膜水腫，腹水，脾腫大使胃腸受擠壓移位，胃腸運(yùn)動(dòng)障礙，另外門(mén)脈高壓使消化道粘膜水腫，長(zhǎng)期淤血缺氧，使胃腸道平滑肌神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)障礙，功能受損，影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[17]。對(duì)于門(mén)脈高壓引起的食道靜脈曲張與GERD，以往報(bào)道64%的肝硬化食道靜脈曲張患者食管動(dòng)力變化，是由靜脈曲張本身的機(jī)械因素引起，但許多研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者食道動(dòng)力異常并非單純由解剖機(jī)械因素引起，尚有神經(jīng)-體液因素參與[18]。孫勇偉等[19]研究發(fā)現(xiàn)門(mén)脈高壓組大鼠胃竇MI減小，消化間期MMC周期時(shí)間延長(zhǎng)，血漿中GLu、VIP濃度顯著升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿Glu和VIP濃度與大鼠空腸MI顯著負(fù)相關(guān)，GLu水平與大鼠空腸MMC周期時(shí)間成顯著正相關(guān)。這也證實(shí)肝硬化門(mén)靜脈高壓癥中血漿GLu、VIP升高可能使胃腸動(dòng)力減弱。

2.5Cajal間質(zhì)細(xì)胞異常 cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）是廣泛存在于胃腸道內(nèi)，與神經(jīng)聯(lián)系密切的一種特殊類(lèi)型間質(zhì)細(xì)胞，研究證實(shí)ICC在胃腸動(dòng)力的調(diào)控中起重要作用[20]。目前認(rèn)為ICC主要有以下幾方面功能：①胃腸平滑肌慢波活動(dòng)的起搏；②推動(dòng)電活動(dòng)的傳播；③調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)；④免疫調(diào)節(jié)作用等。朱金照等[21]對(duì)肝硬化大鼠模型檢測(cè)胃排空試驗(yàn)和腸道傳輸試驗(yàn)，并用免疫組化法顯示胃竇和空腸ICC，結(jié)果模型組胃排空及腸道傳輸延遲，并且ICC分布減少，超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，提示肝硬化大鼠胃腸道傳輸減弱可能與ICC數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。

3 小結(jié)

綜述所述，肝硬化患者存在明顯胃腸功能障礙，而胃腸功能不全又直接影響肝臟的三大代謝及修復(fù)再生，進(jìn)一步加重肝硬化，引起肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥。此外，腸道分泌、免疫、生物屏障的破壞使肝臟受到\"二次打擊\"。因此肝源性胃腸運(yùn)動(dòng)障礙不可忽視。

由于肝硬化胃腸動(dòng)力障礙受多因素的影響，發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床上大多數(shù)采用護(hù)肝和促胃腸動(dòng)力劑如嗎丁啉、莫沙必利，抑制胃酸分泌如H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑，聯(lián)合益生菌和抗生素等治療，以改善胃腸動(dòng)力障礙和腸道菌群紊亂。研究表明[22]嗎丁啉、莫沙必利可促進(jìn)胃腸壁肌間神經(jīng)叢節(jié)后乙酰膽堿的釋放而有效改善胃腸動(dòng)力障礙，緩解患者的惡心、納差、腹脹、便秘的癥狀。促胃腸動(dòng)力藥能使胃腸癥狀明顯改善，但不能從根本上治療疾病。新的研究發(fā)現(xiàn)，胃腸起搏治療可改善肝硬化患者胃電生理的頻率，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。張宗友等[23]對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)LNAME治療能解除肝硬化大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的抑制。Lorenzo-zuniga等在對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)抑素1可減低門(mén)脈壓，改善胃腸道缺血缺氧狀態(tài)，提高腸粘膜的屏障保護(hù)作用，可有效預(yù)防腸道細(xì)菌易位及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。另外，中醫(yī)學(xué)在治療肝硬化并胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂方面也有很大優(yōu)勢(shì)，其多從疏肝理氣，調(diào)理脾胃為主，如木香、大腹皮、香附、青皮、婆羅子等中藥能疏肝理氣，寬腸通腑，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)。檳榔能增加胃平滑肌收縮幅度，調(diào)節(jié)胃腸激素分泌。還有許多復(fù)方藥如保和丸、香砂六君顆粒、小柴胡湯、藿香正氣膠囊等可對(duì)抗各種原因引起的胃腸運(yùn)動(dòng)抑制，調(diào)節(jié)胃腸激素水平和促進(jìn)胃排空。

總之，近年來(lái)肝硬化胃腸動(dòng)力障礙在病理過(guò)程、發(fā)病機(jī)制、治療手段等方面的研究有較多進(jìn)展，但仍需繼續(xù)深入研究，積極探索其發(fā)病機(jī)制，尋找更好的改善肝硬化患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙癥狀及提高生活質(zhì)量的方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]林向飛，朱啟槐，韓清錫，等.肝硬化患者食管動(dòng)力與肝功能障礙的關(guān)系研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2001，10（2）：147-148.

[2]王池平，王崇其，喬茜徽，等.肝硬化患者胃排空功能與肝功能關(guān)系的探討[J].中原醫(yī)刊雜志， 2000，27（12）：141-143.

[3]梁君瑤，喬文龍，宋恬.肝硬化患者胃排空的放射學(xué)研究[J].上海生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2003，24（3）：7-8.

[4]澤塔多吉，呂洪敏，向慧玲，等.13C-辛酸呼氣試驗(yàn)測(cè)定肝硬化胃固體排空功能研究[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，18（1）：86-88.

[5]唐曉丹，范紅，萬(wàn)蘋(píng)，等.肝硬化患者胃動(dòng)力多因素相關(guān)性研究[J].中國(guó)肝臟病雜志，2004，12（3）：141-143.

[6]宗曄，王惠吉，李春林，等.肝硬化患者胃排空與小腸通過(guò)時(shí)間的研究[J].中華消化雜志，2003，23（6）：352-354.

[7]Chesta J， Defilippi C. Abnormalities in proximal small bowel motility in patiens with cirrhosis[J].Hepatology，1993，17（5）：828.

[8]逢作祥，李曉東，呂曉軍，等.小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)與肝硬化的關(guān)系探討[J].實(shí)用肝臟病雜志，2008，11（5）：328-329.

[9]黃穎秋，莫?jiǎng)χ?，蕭?shù)東.一氧化氮與胃腸道疾病[J].現(xiàn)代診斷與治療，1997，8：87-89.

[10]陳尼維，陳維雄，朱金水，等.血漿VIP對(duì)食管動(dòng)力及食管靜脈曲張破裂出血影響[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2002，9（6）：708-709.

[11]Huang Q， Tong T， Lan X， et al. Dot immunogold filtration assay as a screening test for syphilis[J].Clin Microbiol，1996，34（8）：2011-2013.

[12]張?zhí)m花，焦俊，郭曉山，等.慢傳輸型便秘患者結(jié)腸動(dòng)力與胃腸激素的關(guān)系[J].臨床消化病雜志，2005，17（1）：17-18.

[13]Kobayashi H， Li Z， Yamataka A， et al. Acetylcholinesterased Istribution and Refractory Constipation-anewcriterion for Diagnosis and Management[J].Pediatr Surg Int，2002，18（526）：349.

[14]Russo A， Fraser R， Adachi K， Horowitz M， Boeckxstaens G， Evidence that nitric oxide mechanisms regulate small motility in human[J].Gut1999，44（1）：72-76.

[15]倪若愚.肝性胃腸功能不全的產(chǎn)生機(jī)制[J].中華消化雜志，1999，19（4）：259-261.

[16] 朱金照，張志堅(jiān)，許其增，等.肝硬化大鼠胃腸道膽堿能神經(jīng)分布的變化[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2005，3（5）：391-393.

[17]Gunnarsdottirsa， Sadik R， Shev S， et al. Small intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hypertension[J].Am J Gastroenterol，2003，98：1362-1370.

[18]Fass R， Landau O， Kovacs TO， et al. Esophageal motility abnormalities in cirrhotic patients before and after endoscopic variceal treatment.Am J Gastroenterol，1997 jun，92（6）：941-946

[19]孫勇偉，羅蒙，曹暉，等.門(mén)靜脈高壓癥大鼠胃腸動(dòng)力變化及其機(jī)制的研究[J].中華普通外科雜志，2003，18（11）：670-672.

[20]Daniel EE. Communication between interstitial cells of cajal and gastrointestional muscle [J].Neurogastroenterol Motil，2004，16（1）：118-122.

[21] 朱金照，許其增，劉慶宏，等.肝硬化大鼠胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞的變化[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2005，14（6）：618-620.

[22]Gumurdulu Y， Yapar Z， Canataroglu A， et al. Gastric emptying time and the effect of cisapride in cirrhotic patients with autonomic neuropathy[J].JClin Gastroenterol，2003，36：175-178.

[23]張宗友，王新，蘭梅，等.一氧化氮在肝硬化大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)功能變化中的作用[J].中華消化雜志，2001，21（8）：496-497.編輯/哈濤