甲肝疫苗使用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

摘要：甲型肝炎是由甲肝病毒引起的一種急性全身性傳染病。我國是甲肝的高發(fā)流行區(qū)。隨著甲肝疫苗的使用和研究，甲型肝炎在我國的流行已得到有效的控制?，F(xiàn)就甲肝病毒及甲肝疫苗的使用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為更好地選擇和研究甲型肝炎疫苗提供一定的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：甲型肝炎；甲型肝炎病毒；疫苗；免疫效果

甲型肝炎（簡稱甲肝）是由甲肝病毒（HAV）引起的一種以肝臟損害為主的全身性傳染病，臨床上主要表現(xiàn)為急性起病，有乏力，食欲減退，肝功能異常等癥狀，部分病例出現(xiàn)黃疸。甲型肝炎的傳甲染性強(qiáng)，主要經(jīng)糞-口途徑傳播，發(fā)病率高，迄今仍是全世界普遍的公共衛(wèi)生問題，全球年發(fā)患者數(shù)約140萬，實(shí)際病例則是報(bào)告數(shù)的3～10倍[1]。我國是甲肝的高發(fā)流行區(qū)，隨著甲肝疫苗的使用，甲型肝炎在我國的流行已得到有效的控制。本文就甲肝病毒及甲肝疫苗的使用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1甲肝病毒（HAV）

甲肝病毒（HAV）是1973年由Feinstone等應(yīng)用免疫電鏡方法在急性肝炎患者的糞便中發(fā)現(xiàn)的。1991年國際病毒分類委員會(huì)將HAV重新分類為RNA病毒科的一個(gè)新屬：肝病毒屬， 又稱為嗜肝RNA病毒屬（Hepar naviruses）。

1992年，美國Robertson等提出了HAV基因分型的概念。他們將全世界的HAV分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ7個(gè)基因型，其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅶ型來自人類，而基因Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅵ型來自猿猴。2002年，Pérez-Sautu 等[2]對種系研究進(jìn)一步優(yōu)化，將全世界HAV 基因型重新劃分為6個(gè)基因型，將先前的Ⅶ型命名為ⅡB亞型。Ⅰ～Ⅲ型屬于人源基因型，另三個(gè)屬于猴源基因型（Ⅳ～Ⅵ）。其中基因Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型均又劃分為A、B 兩個(gè)亞型。

分子流行病學(xué)研究顯示，基因Ⅰ型是流行最廣泛的人源基因型，其中基因ⅠA型比基因ⅠB型分布更為廣泛。美國、巴西、歐洲、中國及日本等均以基因ⅠA型流行為主[3]。IB亞型來自北非、澳大利亞、歐洲和日本等毒株?；騃IIA亞型來自印度、尼泊爾、馬來西亞，IIIB亞型主要來自日本、丹麥等國[4]，而基因Ⅱ型則很少報(bào)道。此外，HAV基因Ⅲ型在俄羅斯、印度、韓國等國家的流行病例近年來呈上升趨勢，以至代替基因Ⅰ型成為主要的流行株[5]。

基因分型還證明了HAV各基因型間在VP1/PX區(qū)核苷酸異源性為15～25%，人類HAV各基因型之間核苷酸異源性為15～25%。盡管各型HAV之間存在不同的基因變異，但HAV只有1個(gè)血清型，這為發(fā)展疫苗預(yù)防甲肝提供了理論依據(jù)。

2甲肝疫苗的使用現(xiàn)狀及免疫效果

我國政府十分重視對甲肝的控制和預(yù)防，自1979年細(xì)胞培養(yǎng)甲肝獲得成功后， 疫苗的研制隨即開始。我國首創(chuàng)研制的甲肝減毒活疫苗，經(jīng)過多年應(yīng)用證明疫苗是安全的，并對降低甲肝發(fā)病率起到了一定的作用。研制的凍干甲肝減毒活疫苗，彌補(bǔ)了液體減毒活疫苗的不足，并且其具有穩(wěn)定性良好，效期長，冷藏條件要求不高等優(yōu)勢[6]。

2.1減毒活疫苗的使用現(xiàn)狀及免疫效果 我國甲肝減毒活疫苗的減毒株有H2和L-A-1。1988年毛江森領(lǐng)導(dǎo)的科研組最早取得了具有國際領(lǐng)先水平的科技成果H2減毒株，1992年起甲肝減毒活疫苗在國內(nèi)推廣應(yīng)用。以后胡孟冬等又研究成功了L-A-1株。甲肝減毒活疫苗是用遺傳穩(wěn)定，對人安全的疫苗株接種于人二倍體細(xì)胞后，經(jīng)培養(yǎng)收獲病毒液并加適宜保護(hù)劑后制成。

國內(nèi)使用的甲肝減毒活疫苗有兩種劑型：液體劑型和凍干劑型。通過對兩種劑型的對比發(fā)現(xiàn)，凍干劑型比液體劑型的甲肝減毒活疫苗便于運(yùn)輸保存，接種1針凍干型的抗體轉(zhuǎn)陽率在80%以上，最差的效果也在75%以上[8]。通過對凍干型甲肝減毒活疫苗的接種測試發(fā)現(xiàn)，在局部或者是全身反應(yīng)的觀察上來看，甲肝減毒活疫苗的安全性與穩(wěn)定性很好，并且不會(huì)對接種者造成其他的肝損傷[9]。缺點(diǎn)是熱穩(wěn)定性差，在4℃保存3個(gè)月疫苗免疫性呈明顯下降，只能保存1～2個(gè)月。目前對國產(chǎn)甲肝減毒活疫苗生產(chǎn)的抗體維持時(shí)間仍然在進(jìn)一步觀察研究。

2.2滅活疫苗的使用現(xiàn)狀及免疫效果 甲肝滅活疫苗是1991年由Smith-Kline公司在比利時(shí)研究成功， 并在歐洲使用。甲肝滅活疫苗是對甲肝病毒進(jìn)行一定的處理，使病毒完全喪失活性，從而得到被殺死的病原微生物，進(jìn)而制成甲肝滅活疫苗。

甲肝滅活疫苗最大的優(yōu)點(diǎn)是耐熱力強(qiáng)（4℃貯存，有效期為2年），抗體維持時(shí)間長。缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。通過在美國甲肝高地方性流行的社區(qū)進(jìn)行接種實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，接種1針甲肝滅活疫苗的保護(hù)率為百分之百，接種2針或者2針以上者，免疫8年后，99%～100%接種者任具有保護(hù)水平的抗體?？贵w衰退的動(dòng)態(tài)模型提示，保護(hù)的持續(xù)期限至少可達(dá)20年，甚至可能達(dá)終生。

3甲肝疫苗的研究進(jìn)展

隨著近年來分子生物學(xué)和免疫學(xué)的進(jìn)展，基因工程技術(shù)已在新型疫苗的研究中得到廣泛應(yīng)用。大致有以下幾種方法：合成多肽、由原核或真核細(xì)胞表達(dá)的HAV 蛋白中獲得亞單位疫苗、活疫苗載體或合成病毒疫苗、表達(dá)的病毒空顆粒。其中基于病毒空顆粒的基因工程疫苗是最理想的制備疫苗的方式。因?yàn)椴《究疹w粒的結(jié)構(gòu)與野生型病毒相同或相似，可含有與野生型病毒相同或相似的抗原決定簇。近年來發(fā)現(xiàn)，多數(shù)病毒的衣殼蛋白基因在真核表達(dá)系統(tǒng)中都能夠有效地實(shí)現(xiàn)自我組裝，形成的病毒空顆粒具有高度的免疫原性[10]。從發(fā)展的眼光看，分子生物學(xué)技術(shù)是研制甲肝疫苗最有希望的方法。從現(xiàn)實(shí)角度看這些方法受制約于高度依賴某種病毒的特性以及大規(guī)模生產(chǎn)的可能性。

4展望

甲型肝炎是全球范圍嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。盡管目前已有安全有效的疫苗可供預(yù)防，但是仍然有相當(dāng)一部分比例的甲型肝炎患者未得到有效的預(yù)防和治療。目前的研究表明，我國目前使用的甲肝減毒疫苗和甲肝滅活疫苗的安全性和免疫原性均良好，其中滅活疫苗的保護(hù)性免疫反應(yīng)維持時(shí)間較長，安全性較減毒疫苗可靠，可是制作費(fèi)用一直居高不下，這個(gè)直接影響了滅活疫苗的推廣應(yīng)用，而減毒疫苗的價(jià)格較滅活疫苗低?；诓《究疹w粒相關(guān)技術(shù)的新型HAV 疫苗，則具有廣闊的應(yīng)用開發(fā)前景。

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編輯/申磊