血紅素氧合酶—1與心血管炎癥的相關(guān)性探討

摘要：血紅素氧合酶-1（HO-1）是一種誘導(dǎo)型血紅素氧合酶，可促進血紅素的分解并生成膽紅素、CO以及鐵等，這些代謝產(chǎn)物能夠通過多種機制而抑制心血管炎癥。本文探討了HO-1與心血管炎癥之間的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：血紅素氧合酶-1；心血管疾?。幌嚓P(guān)性

臨床研究發(fā)現(xiàn)，HO-1以及其酶解產(chǎn)物具有抗炎、抗損傷以及組織修復(fù)等作用，可形成一個內(nèi)源性保護系統(tǒng)，對于心血管疾病的防治具有重要意義[1]。

1 HO及其產(chǎn)物的抗氧化應(yīng)激作用

機體氧化應(yīng)激能夠產(chǎn)生大量的氧自由基，從而導(dǎo)致細胞膜發(fā)生蛋白變性、脂質(zhì)過氧化以及DNA斷裂等，致使組織細胞受損。HO-1能夠使促氧化游離血紅素降解，并且生成CO以及膽紅素。當處于應(yīng)激狀態(tài)時，CO能夠有效調(diào)節(jié)心腦血管系統(tǒng)所處的緊張狀態(tài)，從而保護心腦血管。此外，CO還可有效降低細胞損傷，抑制蛋白質(zhì)氧化以及脂質(zhì)過氧化，從而起到細胞保護作用。而膽紅素是一種抗氧化劑，在生理水平下，膽紅素對脂質(zhì)過氧化過程具有抑制作用，并可清除氧自由基，從而保護血管內(nèi)皮細胞以及平滑肌細胞[2]。

2 HO及其產(chǎn)物的抗炎作用

在炎癥狀態(tài)下體內(nèi)巨噬細胞以及白細胞激活與聚集，可釋放出大量炎性介質(zhì)、酶以及自由基，并能夠激活機體補體系統(tǒng)，導(dǎo)致細胞損傷。有研究資料顯示，炎性細胞因子還可利用核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-JB以及AP-1的介導(dǎo)作用而誘導(dǎo)HO-1基因轉(zhuǎn)錄以及表達。HO-1能夠利用其酶解產(chǎn)物膽紅素以及CO抑制炎癥反應(yīng)過程。其中，CO對脂多糖所介導(dǎo)發(fā)生的前炎癥因子具有選擇性抑制作用，從而提高脂多糖所介導(dǎo)的IL-10表達，而IL-10是一種抗炎因子。此外，膽紅素能夠抑制補體的激活以及瀑布反應(yīng)，有效保護組織細胞，避免其被補體活化所致炎性損傷。朱冰坡[1]等人研究發(fā)現(xiàn)，HO-1所具有的抗炎作用也能夠防止AS形成。

3 HO及其產(chǎn)物的抗凋亡作用

細胞具有程序性死亡特征，即細胞凋亡。細胞凋亡的誘導(dǎo)主要可通過兩種途徑進行調(diào)節(jié)，一是由B淋巴細胞與白血病-2所屬線粒體進行調(diào)節(jié)，另一種是死亡受體Fas以及其特異配體FasL在聚合狀態(tài)下進行調(diào)節(jié)[1]。氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷以及炎癥反應(yīng)等均能夠降低凋亡基因的表達，并提高促凋亡基因的表達，導(dǎo)致心肌細胞以及血管內(nèi)皮細胞快速凋亡。動物研究發(fā)現(xiàn)，HO-1能夠利用其酶解產(chǎn)物膽紅素以及CO發(fā)揮抗凋亡作用。其中，CO能夠抑制促凋亡基因的表達，并使NF-JB激活，提高凋亡基因表達，最終抑制由炎癥因子所誘導(dǎo)的細胞凋亡過程。而膽紅素能夠清除多余的氧自由基，有效抑制過氧化硝酸鹽基所致內(nèi)皮細胞凋亡。

4 HO及其產(chǎn)物的抗增殖作用

相關(guān)研究資料顯示，HO-1對血管內(nèi)皮細胞以及VSMC增殖與凋亡所致血管損傷均具有保護作用。HO-1的產(chǎn)物CO能夠抑制VSMC的增殖，并可對細胞周期中的特異性轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因子（E2F-1）的轉(zhuǎn)錄過程產(chǎn)生抑制作用，從而影響細胞的循環(huán)周期。此外，其還可對內(nèi)皮素-1（ET-1）產(chǎn)生影響，有效防止VSMC發(fā)生增殖以及遷移。楊人強[3]等人研究發(fā)現(xiàn)，HO-1具有促進VSMC凋亡的作用。因此，從而HO-1所具有的抗VSMC增殖作用，能夠為血管阻塞性疾病的治療提供新思路。

5 HO及其產(chǎn)物的抗血小板凝集作用

臨床研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)膜損傷處血小板凝集，可形成血栓。處于激活狀態(tài)的血小板能夠釋放出血管活性因子以及有絲分裂因子，例如血小板衍生生長因子P、ET-1以及血管緊張素Ⅱ等，并促進MSMC遷移以及增殖，致使血管內(nèi)膜增生以及管腔狹窄等[1]。目前，已有研究資料顯示，血小板中存在HO-1。在正常生理狀態(tài)下，HO-1并不明顯地顯示其抗血小板凝集活性，而當HO-1處于高表達狀態(tài)下時，可有效抑制血小板的凝集，并預(yù)防血栓的形成，從而降低心血管事件發(fā)生率。

6 HO及其產(chǎn)物的血管張力調(diào)節(jié)作用

VSMC所產(chǎn)生的HO-1經(jīng)催化后產(chǎn)生的CO具有內(nèi)皮輸血管因子或者NO類似作用，對血管平滑肌具有舒張作用，并可調(diào)節(jié)血管血流量以及血管張力。而心血管系統(tǒng)可產(chǎn)生大量的CO，從而對血管阻力、心輸出量以及血壓等產(chǎn)生影響。在應(yīng)激狀態(tài)下，CO具有微循環(huán)保護作用，且對于心腦血管系統(tǒng)所處緊張度具有調(diào)節(jié)作用，從而起到保護心腦血管的作用。當處于慢性缺氧狀態(tài)時，平滑肌舒張以及血管擴張作用主要源自CO而非NO。

7 小結(jié)與展望

HO-1系統(tǒng)在機體各類組織中廣泛存在，其可通過多種機制而保護細血管系統(tǒng)，在心血管疾病的防治中具有良好的研究和應(yīng)用前景[4]。但受病理、生理以及非生理因素等的影響，HO-1基因轉(zhuǎn)錄過程呈現(xiàn)復(fù)雜性以及多樣性，其基因表達信號通路、基因啟動區(qū)內(nèi)的調(diào)控位點等方面均還有待進一步研究，探尋優(yōu)化HO-1表達的誘導(dǎo)以及調(diào)控方法，可為心腦血管疾病的防治提供新思路和方向。

參考文獻：

[1]李冰.血紅素氧合酶-1的表達水平同冠心病的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，（21）：412-413

[2]朱冰坡，曹劍，李健等.上調(diào)血紅素氧合酶-1對實驗性糖尿病大鼠血管內(nèi)皮功能及血壓的影響[J].武警醫(yī)學(xué)，2011，22（6）：490-494

[3]楊人強，程曉曙，王伶，等.血紅素氧合酶-1在大鼠急性燒傷后心肌中的變化[J].南昌大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2010，50（5）：5-8，15，封3.

[4]Yang H， Lee S E， Kim G D， et al. Hemeoxygenase-1 mediates an adaptive response to spermidine-induced cell death in human endothelial cells[J].Journal of Agricultural and Food Chesmistry，2011，59（10）.

編輯/王敏