復(fù)方丹參滴丸在腦梗塞治療中阿司匹林抵抗的研究

摘要：目的 研究復(fù)方丹參滴丸在腦梗塞治療中阿司匹林抵抗的研究。方法 選取90例已發(fā)生腦梗塞且發(fā)生阿司匹林抵抗（AR）的患者進行二級預(yù)防。隨機分為兩組：治療組（阿司匹林+復(fù)方丹參滴丸組）及對照組（單用阿司匹林組）。治療組46例，其中男性25例，女性21例，年齡45～76歲，平均（58±3）歲；對照組44例，其中男性23例，女性21例，年齡46～75歲，平均（57±4）歲。結(jié)果 治療組血小板聚集率下降：（29.36%±8.34%），下降率為：35.52%；對照組血小板聚集率下降：（11.07%±7.82%），下降率：13.59%，兩組相比較有顯著性差異﹙P<0.01﹚。結(jié)論 復(fù)方丹參滴丸可以顯著降低血小板聚集率，它是很好的防治血小板抵抗的藥物。

關(guān)鍵詞：阿司匹林；阿司匹林抵抗；比濁法；血小板聚集率

腦梗塞是最主要的腦中風(fēng)類型，臨床上腦梗死占卒中的>70%，是危害中老年人健康的重要疾病來源。腦梗塞是中老年常見的腦血管疾病之一，主要是由于中老年人腦供血不足導(dǎo)致腦細(xì)胞發(fā)生損傷造成患者神經(jīng)功能受損，一旦發(fā)生腦梗死，致殘或死亡率都很高，并且腦梗塞的復(fù)發(fā)率高達5.19%，稍不注意就容易引起二次腦梗，非常危險。目前醫(yī)學(xué)上對于二次腦梗塞預(yù)防的主要方式就是對患者進行抗血小板治療，主要治療藥物是阿司匹林，阿司匹林廣泛用于腦梗塞的二級預(yù)防。但我們在臨床中發(fā)現(xiàn)，有些患者雖然長期正規(guī)服用阿司匹林，仍發(fā)生腦梗塞，這可能與阿司匹林抵抗（AR）有關(guān)。出現(xiàn)阿司匹林抵抗，常規(guī)應(yīng)用氯吡格雷，但存在費用高，患者依從性差的問題。我們自2010年10月～2012年6月，臨床以阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸用于腦梗塞的二級預(yù)防，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取90例已發(fā)生腦梗塞且發(fā)生阿司匹林抵抗的患者進行二級預(yù)防。隨機分為兩組：治療組（阿司匹林與復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合用藥組）及對照組（單用阿司匹林組）。兩組一般資料如下：治療組46例，其中男性25例，女性21例，年齡45～76歲，平均（58.2±3）歲；對照組44例，其中男性23例，女性21例，年齡46～75歲，平均（57±4）歲。兩組間在年齡、性別、發(fā)病時間等統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)無顯著性差異，具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 符合中國急性缺血性腦卒中診治指南并經(jīng)正規(guī)住院治療好轉(zhuǎn)出院的腦梗塞，且發(fā)生阿司匹林抵抗的患者，并經(jīng)格拉斯哥評分>8分。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①阿司匹林過敏；②肝、腎功能不全；③各種血液病、出血性疾病或出血傾向；④消化性潰瘍；⑤血紅蛋白<90 g/L，血小板計數(shù)﹥450×109/L或﹤100×109/L；⑥近4 w內(nèi)有外傷或內(nèi)臟手術(shù)史；⑦同時使用氯吡咯雷及其它非甾體抗炎藥；⑧腦栓塞、腦出血、腦腫瘤、腦寄生蟲病。

1.4方法

1.4.1研究用藥 兩組患者均按中國腦卒中指南進行二級預(yù)防。其中復(fù)方丹參滴丸采用天津天士力集團生產(chǎn)的，服用方法：10粒/次，3次/d；阿司匹林采用拜耳醫(yī)藥保健品公司生產(chǎn)的拜阿士匹靈，服用方法：100 mg/晚。

1.4.2研究方法 用二磷酸腺苷（ADP）作誘導(dǎo)劑測定血小板聚集率，篩選出阿司匹林抵抗患者（血小板聚集率>70%）90例，治療時間為1個月，用比濁法測定血小板聚集率，見表1。

治療前后血小板聚集率檢查結(jié)果如上表：治療組血小板聚集率下降值：（29.36±8.34），下降率為：35.5%；對照組血小板聚集率下降值：（11.07±7.82），下降率：13.59%。使用SPSS13.0軟件分析，計量資料采用（x±s），采用t檢驗，兩組比較P<0.01，兩組比較有顯著性差異。

2結(jié)果

從以上統(tǒng)計可以看出，治療組，即通過阿司匹林與復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合用藥的患者血小板聚集率下降值明顯高于對照組，即單用阿司匹林治療組。說明，聯(lián)合使用復(fù)方丹參滴丸可以有效降低腦梗塞患者發(fā)生阿司匹林抵抗的機會，而且對已經(jīng)發(fā)生阿司匹林抵抗的患者也有良好的預(yù)防作用。

3討論

3.1阿司匹林抵抗 阿司匹林目前是腦梗塞二級預(yù)防中的最重要藥物，它可通過抑制前列腺素（PG）生成來抑制血小板聚集。但很多患者即使常規(guī)應(yīng)用阿司匹林仍發(fā)生腦梗塞，這可能與阿司匹林抵抗有關(guān)。AR包括臨床AR和生化AR，臨床AR指臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍有部分發(fā)生動脈血栓性血管事件，加大治療劑量，不僅不能達到治療目的，反而不良反應(yīng)增加；生化AR指血小板功能試驗中，阿司匹林不能發(fā)揮預(yù)期的血小板效應(yīng)。

阿司匹林抵抗的可能相關(guān)因素：年齡、性別、吸煙、血紅蛋白水平、血脂、阿司匹林劑量。年齡越大，阿司匹林抵抗越大；女性患者易發(fā)生AR；吸煙與AR呈正相關(guān)；血紅蛋白水平越低，越易發(fā)生AR；血脂越高，AR越大；多數(shù)患者用低劑量的阿司匹林能夠完全抑制環(huán)氧化酶-1（COX-1），但有些患者需要較高劑量的阿司匹林才能發(fā)揮抗血小板作用。

阿司匹林抵抗的相關(guān)機制：①阿司匹林通過乙酰化COX-1活性中心的絲氨酸-530（Ser-530）不可逆的抑制COX-1，從而阻止血栓素A2（TXA2）的合成，達到抗血小板的作用。阿司匹林作用的COX-1氨基酸位點接近碳端，用其他氨基酸代替絲氨酸，不能被阿司匹林滅活，說明絲氨酸530位點的基因發(fā)生變異可能與AR有關(guān)。正常情況下，血小板和體內(nèi)大部分細(xì)胞無COX-2表達，但在炎癥等刺激下COX-2過度表達，且能不斷地合成TXA2。②血小板糖蛋白基因表達的多態(tài)性，導(dǎo)致阿司匹林療效降低，血栓形成。③花生四烯酸通過脂酶非氧化途徑異前列腺素，在二磷酸腺苷（ADP）、膠原等誘導(dǎo)劑共同存在情況下，在氧化應(yīng)激時，血小板活化，血栓形成，而阿司匹林不能抑制異前列腺素水平異常升高引起的血栓形成。④非甾體類抗炎藥如布洛芬等與COX-1的阿司匹林結(jié)合位點結(jié)合，通過空間立體結(jié)構(gòu)阻礙阿司匹林乙?；疭er-530發(fā)生作用，抑制血小板效應(yīng)，產(chǎn)生阿司匹林抵抗。⑤阿司匹林抵抗還與阿司匹林耐受、紅細(xì)胞、血小板受體激活物有關(guān)。

3.2阿司匹林抵抗的防治 針對阿司匹林抵抗的發(fā)生機制，臨床上一般采用如下防治對策。①選擇合適的阿司匹林服藥劑量或次數(shù)，在一定程度上，阿司匹林存在較為明確的量效關(guān)系。②避免藥物間相互作用。合用某些藥物，例如非類固醇類抗炎藥等可能會因競爭性阻滯環(huán)氧酶的活性位點而妨礙阿司匹林作用于絲氨酸位點，故服用阿司匹林的患者應(yīng)避免同時使用這類藥物。③改善生活習(xí)慣，調(diào)整不良的生活方式以及改善藥物濫用，例如戒煙、避免高糖高脂肪的攝入，避免同時服用布洛芬等非甾體類抗炎藥，④新型血小板ADP受體拮抗劑如氯吡咯雷可減少阿司匹林抵抗，充分發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，減少梗塞的發(fā)生。另外，結(jié)合中醫(yī)中藥防治阿司匹林抵抗。例如，以上臨床試驗可以看出復(fù)方丹參滴丸可以顯著降低血小板聚集率，它是很好的防治血小板抵抗的藥物，或者結(jié)合中醫(yī)推拿、艾灸等能夠活血化瘀、通經(jīng)脈的相關(guān)理論和特有方法配合阿司匹林的治療，有效預(yù)防血小板抵抗，也有助于主病腦梗塞的治療。

3.3復(fù)方丹參滴丸 復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片三味中藥組成，可使膽固醇含量降低，全血粘度降低，血小板粘附率及血栓指數(shù)降低。降低過氧化脂質(zhì)和載脂蛋白B，升高超氧化物歧化酶和載脂蛋白A，從而清除高凝、高聚和高黏因子，有利于清除氧自由基對血管的損傷，降低動脈硬化的發(fā)生率[4]。復(fù)方丹參滴丸可通過多部位、多層面、多靶點抑制血小板活化及聚集功能，可能通過抑制不依賴于環(huán)氧酶（COX-1）的血小板旁路活化途徑，與阿司匹林發(fā)揮協(xié)同抗血小板作用。

總之，治療阿司匹林抵抗，可以在提高患者依從性，在腦卒中指南規(guī)定的劑量范圍內(nèi)（75～325 mg/d），提高阿司匹林劑量，在此基礎(chǔ)上，可以應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸降低血小板聚集率，有效預(yù)防阿司匹林抵抗。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)阻急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43：146-153.

[2]Hovens MM， Snoep JD， Eikenboom JC， et al. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin： a systematic review[J].Am Heart，2007，153（2）：175-181.

[3]Catella-Lawson F， Reilly MP， Kapoor SC， et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin.N EngI J Med，2001，345：1809-17.

[4]張愛萍.復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效觀察[J].河南中醫(yī)，2003，23（1）：36.

[5]華卡；復(fù)方丹參注射液治療急性腦梗死臨床藥效分析[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2004，04.

[6]郭海平，吳乃峰.復(fù)方丹參滴丸近年藥理研究概況[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報，2000，02.

[7]馬文英，楊家聲，弓翠春，等.復(fù)方丹參滴丸對血脂及血流動力學(xué)的影響[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報，2001，01. 編輯/張燕