辛伐他汀對2型糖尿病腎病患者P—選擇素和C—肽的影響

摘要：目的 探討辛伐他汀對2型糖尿病腎病患者P-選擇素和C-肽的影響。方法 將54例2型糖尿病腎病患者隨機(jī)分為治療組和對照組。分別測定各組治療前后血脂變化、P選擇素及C-肽含量以及尿白蛋白排泄率。結(jié)果 兩組間血脂水平、P選擇素及C-肽含量以及尿白蛋白排泄率水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01，P<0.01，P<0.01）。結(jié)論 辛伐他汀除了降脂途徑外，還可通過降低P-選擇素表達(dá)水平、升高C-肽表達(dá)水平發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，可能成為其治療糖尿病腎病新的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎??；P-選擇素；C-肽

Effects of Simvastatin on Patients with Type 2 Diabetic Nephropathy P-selectin and C-peptide

LI Bang-neng， JIANG Hong-jun

（Anhui Province Hefei City Lujiang County Hospital Internal Medicine， Lujiang Anhui 231500， China）

Abstract：Objective： To investigate the affect of Simvastatin on P-selectin and C-peptide in patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods： 54 cases of type 2 diabetic nephropathy patients were divided into treatment group and control group randomly. Each group were measured of lipid changes，P-selectin and C-peptide levels and urinary albumin excretion rate before and after treatment. Results： The difference of serum lipid levels，P-selectin and C-peptide levels and urinary albumin excretion rate between the two groups was statistically significant（ P<0.05，P<0.01，P<0.01，P<0.01）. Conclusions： In addition to lipid-lowering ways，simvastatin but also reducing the levels of P-selectin expression，elevated levels of C-peptide expression to play a protective role with kidney，and it may become a new target for treatment of diabetic nephropathy.

Key words：Diabetic nephropathy； P- selectin； C-peptide

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，是以系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）增多、腎小球基底膜增厚與腎小球硬化為基本特征的病變，嚴(yán)重者可引起腎衰竭，在2型糖尿病患者中，DN是僅次于大血管并發(fā)癥的致死原因。以往研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過抗炎癥效應(yīng)減輕尿蛋白，保護(hù)腎功能[1]。新近的研究表明，P-選擇素、C-肽可能參與DN的發(fā)生及發(fā)展[2-3]。本研究旨在探討辛伐他汀對T2DN患者P-選擇素和C-肽的影響，以期發(fā)現(xiàn)辛伐他汀在T2DN治療中的新的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料 依據(jù)1999年WHO推薦的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和Mogensen診斷DN的標(biāo)準(zhǔn)，選擇2010年1月～2012年12月收治的2型DN患者54例，排除合并心、肝、腎原發(fā)病變和自身免疫疾病所致的尿蛋白異常，并排除18以下、妊娠期或哺乳期、有吸煙或飲酒史的患者。隨機(jī)分為治療組和對照組，所有研究對象近3個(gè)月未使用阿司匹林或其他抗凝藥物。其中治療組28例，男16例，女12例，年齡31～73歲，平均（51.52±8.47）歲，病程5～16年，平均（8.56±3.42）年。對照組26例，男14例，女12例，年齡31～71歲，平均（52.35±9.02）歲，病程6～18年，平均（ 9. 31 ±4. 48）年。兩組在年齡、性別、病程、入院血糖等方面無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 兩組均給予糖尿病常規(guī)降血糖治療，包括飲食治療、口服降血糖藥及皮下注射胰島素。治療組加用辛伐他汀20 mg，1次/晚口服治療，共6個(gè)月。兩組分別于治療前、治療6個(gè)月時(shí)禁食12 h后采清晨空腹靜脈血3 mL，測定總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）根據(jù)Friedwald公式計(jì)算得出。P-選擇素的測定：采用雙抗夾心ELISA法，試劑盒由上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司提供，嚴(yán)格按說明書操作；C肽用化學(xué)發(fā)光檢測方法，試劑盒由鄭州安圖生物科技有限公司提供。尿白蛋白排泄率（UAER）的測定：準(zhǔn)確留取24 h尿，采用蛋白散射比濁法檢測尿微量白蛋白總量，計(jì)算出UAER。治療期間進(jìn)行規(guī)律隨訪。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后數(shù)據(jù)的比較采用 ANOVA 檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的基礎(chǔ)情況對比 兩組患者的研究基線水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

2.2兩組患者治療前后主要血脂參數(shù)、P-選擇素和C-肽的比較 兩組經(jīng)治療后，血糖均有明顯的下降，血脂均有一定程度的降低，比較而言，治療組血脂降低更為顯著（P<0.05）。兩組隨著血糖控制的改善，P-選擇素、C-肽、尿白蛋白排泄率等指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，而治療組降低P-選擇素表達(dá)水平，升高C-肽水平，降低尿白蛋白排泄率與對照組比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），表明辛伐他汀通過降低P-選擇素表達(dá)、升高C-肽表達(dá)水平起到腎臟保護(hù)作用，見表2。

3討論

糖尿病腎?。―N）是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，在1型糖尿病患者發(fā)病率約為15%～25%，在2型糖尿病發(fā)病率約為30%～40%。在美國，糖尿病腎病導(dǎo)致的終末期腎病患者占所有終末期腎病的40%[4]。糖尿病腎病預(yù)后不良并且使患者承擔(dān)較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病腎病的特點(diǎn)是蛋白尿，腎小球肥大，腎小球?yàn)V過率下降，腎纖維化和腎功能喪失[5]。其發(fā)病機(jī)制涉及高血糖的毒性作用[糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的形成、多元醇途徑、己糖胺途徑和蛋白激酶C激活]、氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)、細(xì)胞因子的改變、炎癥反應(yīng)等多方面[6]。P -選擇素是細(xì)胞黏附分子選擇素家族的主要成分，被認(rèn)為是血小板活化的金標(biāo)準(zhǔn)，并且是內(nèi)皮細(xì)胞活化的重要指標(biāo)，近年來，P-選擇素在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。DN是糖尿病微血管病變的一個(gè)表現(xiàn)，其中血小板活化和內(nèi)皮功能障礙是兩個(gè)重要的環(huán)節(jié)，活化后的血小板可產(chǎn)生P-選擇素，與白細(xì)胞結(jié)合后誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞W-P小體分泌，后者又可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放P-選擇素，從而啟動炎癥反應(yīng)，并維持炎癥狀態(tài)，介導(dǎo)細(xì)胞黏附，促進(jìn)血栓形成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使腎小球基底膜通透性增加，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）增生；同時(shí)，血液黏度增強(qiáng)，纖溶活性降低，血流動力學(xué)異常，使腎小球毛細(xì)血管狹窄閉塞，微血栓形成，缺血缺氧，造成腎小球損傷，促進(jìn)T2DN的發(fā)展[2]。有研究表明，在2型糖尿病患者中P-選擇素表達(dá)升高，且與糖尿病腎病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]。

C-肽在治療糖尿病并發(fā)癥時(shí)發(fā)揮重要的生理作用[8]。它是胰島素原分子中連接胰島素A鏈與B鏈的連接肽，由31個(gè)氨基酸組成，分子量3020Ku，是胰島素原轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素過程中的裂解產(chǎn)物。C-肽刺激作用于兩種酶系統(tǒng)，Na+-K+-ATP酶和內(nèi)皮型一氧化氮（NO）合成酶，而這兩種酶正是在糖尿病患者中缺乏的。C-肽可以改善腎功能和自主神經(jīng)功能。在DN中，AGEs可與細(xì)胞特異性受體（RAGE）結(jié)合誘導(dǎo)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化因子β（TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），其中TGF-β參與了腎小球肥大及ECM堆積，直接導(dǎo)致了DN的發(fā)生。而TNF-α激活細(xì)胞黏附因子促使平滑肌增殖，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮紊亂，其水平與DN發(fā)生成正相關(guān)。C肽的應(yīng)用可以降低RAGE的表達(dá)繼而減少AGEs與RAGE的結(jié)合，從而降低血清中TGF-β、TNF-α水平，達(dá)到治療目 的[9]。有研究表明，C-肽水平與腎小球?yàn)V過率（GFR） 存在相關(guān)關(guān)系，生理水平或接近生理水平的C-肽可降低腎小球的高灌注、高濾過狀態(tài)，使GFR降低，延緩腎臟損傷的進(jìn)展[10]。李桂芹等[11]研究表明，血清C-肽是DN的保護(hù)因素，其下降可能導(dǎo)致了T2DM微血管病變的發(fā)生發(fā)展。

本研究結(jié)果表明，DN患者服用辛伐他汀6個(gè)月后體內(nèi)血小板活化指標(biāo)P-選擇素含量明顯下降，腎臟保護(hù)因子C-肽含量明顯上升，同時(shí)伴隨著尿白蛋白排泄率的顯著降低和血脂的明顯改善，表明辛伐他汀可以有效抑制DN患者體內(nèi)血小板的活化，減少血小板的黏附和聚集，減少腎小球的損傷，從而阻遏腎臟病變的發(fā)展。因此，早期檢測DN患者體內(nèi)P-選擇素和C-肽的含量，可以了解辛伐他汀的療效，從而利于臨床正確判斷患者病情的變化，更好地指導(dǎo)臨床治療。同時(shí)也提示通過C肽等途徑的替代治療可能成為糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)。

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