淺談兒童IgA腎病及其治療

【摘要】IgA腎病是一種以免疫球蛋白A在腎小球系膜區(qū)沉積導致腎小球濾過功能障礙的疾病，容易發(fā)展為慢性腎病造成腎臟衰竭。它的發(fā)病過程現(xiàn)在依然不清楚，但有很多證據(jù)表明IgA腎病與IgA的異常糖基化有關，并且有可能是由遺傳因素決定的。本文主要會介紹對兒童IgA腎病的發(fā)病機理、臨床表現(xiàn)和疾病預后等方面的最新認識，以及治療IgA腎病的一些臨床試驗的探索。由于缺乏足夠的臨床試驗，現(xiàn)在還不能對于兒童IgA腎病的進行標準化治療，還需要更多的研究才能對兒童IgA腎病進行更好的治療。

【關鍵詞】IgA腎病；IgA糖基化；糖皮質激素；免疫抑制治療

文章編號：1004-7484（2013）-11-6401-02

腎病的介紹

IgA腎病是一種以免疫球蛋白A在腎小球系膜區(qū)沉積為特征的腎臟疾病，有些情況在腎小球系膜區(qū)以外的區(qū)域也能發(fā)現(xiàn)IgA的沉積。這些沉積有時也會有其他的免疫物質的參與，但是IgA在其中是一定主要的成分。[1]

1.1IgA腎病病因IgA腎病的病因現(xiàn)在還不清楚。一些IgA腎病繼發(fā)于某些上呼吸道感染，但是還沒有哪一種病原微生物報道會導致IgA腎病；還有一些IgA腎病繼發(fā)于過敏反應，但也沒有哪一種過敏原被確認與IgA腎病有關。[2]除了環(huán)境因素的影響，也有觀點認為IgA腎病的發(fā)病與遺傳因素有關。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)在96個IgA腎病患者中，有53個患者至少有一個患有IgA腎病的親戚；另一項在歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，超過10%的IgA腎病患者有家族腎病史。[3]目前認為這種遺傳發(fā)病的傾向可能與IgA的異常糖基化有關。

1.2兒童IgA腎病的臨床表現(xiàn)和診斷兒童IgA腎病的臨床癥狀表現(xiàn)差異很大。很多癥狀輕微甚至無癥狀的患兒是在體檢的時候會發(fā)現(xiàn)有IgA腎病，在日本的一項調查發(fā)現(xiàn)在學校的體檢中，106個有尿液異常的兒童中有63個被診斷出有IgA腎?。籟4]韓國的一項調查則發(fā)現(xiàn)113個有血尿或者蛋白尿的兒童中有51個患有IgA腎病。[5]還有一些IgA腎病是伴隨上呼吸道感染發(fā)生的，經(jīng)常是突發(fā)性的血尿伴隨上呼吸道感染的癥狀。另外還有一小部分會表現(xiàn)為比較嚴重的腎病或腎炎綜合征。[6]雖然有一些研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的循環(huán)IgA含量會上升，但這樣的現(xiàn)象并不具有普遍型。IgA腎病的診斷需要進行腎臟活檢，現(xiàn)在還沒有無創(chuàng)的手段來確診IgA腎病。[7]腎臟活檢的病理組織學表現(xiàn)也會有很大的差異，在大多數(shù)的病例中會發(fā)現(xiàn)腎臟系膜細胞的增生和細胞外基質的沉積增加，在一些病例中發(fā)現(xiàn)有增生性或者硬化性的腎小球毛細血管袢的損傷。還有大約5%的患者會發(fā)現(xiàn)有新月體腎小球腎炎，超過50%的腎小球發(fā)現(xiàn)有新月體。冰凍切片的免疫熒光檢測室確診IgA腎病的最重要手段，能夠發(fā)現(xiàn)IgA在腎小球的沉積，在大約50%的患者中還能發(fā)現(xiàn)有補體C3以及IgG和IgM的沉積。電鏡觀察能夠發(fā)現(xiàn)電子致密物在腎小球系膜區(qū)的沉積。[6]

1.3IgA腎病的發(fā)病機理IgA腎病的發(fā)病機理現(xiàn)在還不清楚，有研究認為IgA腎病與IgA的異常糖基化修飾有關。IgA在人體內(nèi)有IgA1和IgA2兩種形式，主要分泌在粘膜表面，很少會進入到循環(huán)中，有報道稱在循環(huán)中發(fā)現(xiàn)異常升高的IgA，但是這種升高與IgA的發(fā)病沒有很強的關聯(lián)性，于是就有觀點認為IgA腎病可能主要是由于IgA存在的異常形式而非異常的表達量導致的，這種異常的存在形式現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可能是IgA1的異常糖基化。[8]正常情況下在鉸鏈區(qū)通常有5個O鏈接的糖基化，是在蘇氨酸或者絲氨酸的N-乙酰半乳糖胺的β1，3位點上連接一個半乳糖基，在半乳糖基上可能會有唾液酸修飾，當這種糖基化修飾不存在時則生成異常糖基化的IgA1。在IgA腎病的患者尿液和血液中發(fā)現(xiàn)存在這樣異常糖基化的IgA1，有一些觀點認為這種異常糖基化的IgA1不能被人體正常的代謝分解掉，能夠與其他的免疫物質例如補體、IgG和IgM等形成免疫復合物沉積在腎小球，從而導致IgA腎病的發(fā)生。[9]

1.4IgA腎病的病程和預后IgA腎病的病程發(fā)展也有很大的差異，伴隨上呼吸道感染癥狀的IgA腎病患兒經(jīng)常會出現(xiàn)反復的血尿或者是無明顯的癥狀，這種患兒的預后較好，大多在一兩天內(nèi)癥狀會消失。[10]但是超過20%的IgA腎病患兒會發(fā)展為慢性腎病，最終會導致終末期腎衰，而且在大多數(shù)患兒中這種慢性腎病的發(fā)展會很慢，使得兒科醫(yī)生非常難以判斷疾病的進程采取合適的治療措施。[11]

有一些臨床表現(xiàn)能夠一定程度提示患兒的預后不良，這包括嚴重的蛋白尿、腎功能不全和高血壓。[12]而腎臟活檢的病理組織學觀察也能夠對不良的預后判斷有幫助，這包括腎小球硬化、新月體形成、腎小管萎縮和間質纖維化。雖然以上的這些指標與IgA腎病的預后沒有非常特異的關聯(lián)性，但肯定的是大部分IgA腎病伴隨高血壓和嚴重蛋白尿的患兒會發(fā)展為慢性腎病，這些癥狀也提示著兒科醫(yī)生應該采取積極的治療來干預疾病的進展。[6]2兒童IgA腎病的治療

現(xiàn)階段治療兒童IgA腎病的手段還是以對癥治療為主，根據(jù)相應的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療手段。治療兒童IgA腎病的一個原則就是盡量不對癥狀輕微不大可能進一步發(fā)展的患兒采取激進的免疫抑制治療，帶來不必要的副作用；而對于已經(jīng)發(fā)展到終末期腎病腎小球硬化的病人也不宜采取免疫抑制治療，因為一般認為這種病人已經(jīng)不能通過這種對癥治療再恢復腎臟功能。[15]

2.1兒童IgA腎病的嚴重程度劃分及治療策略下面根據(jù)兒童IgA腎病的癥狀大致分了三種情況，并列舉出相應的一些臨床試驗來提供一點治療的參考。

2.1.1只有鏡下血尿，伴有或不伴有低程度的蛋白尿的患兒因為沒有長期的隨訪，還不清楚是否應該對如此輕微癥狀的患兒采取治療。一些報道提示補充維生素E就能對這樣的患兒有治療效果。[14]現(xiàn)在一般認為應該接受更激進一點治療的癥狀閾值是24小時的尿蛋白含量超過1g/1.73平方米體表面積，或者尿中蛋白/肌酐男性大于0.6、女性大于0.8。[16]很多人認為開始治療IgA腎病收線要根據(jù)性別、年齡、體重等因素建立起正常的血壓范圍，通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)來控制血壓，而不是采取免疫抑制治療。[16]歐洲的一項研究就發(fā)現(xiàn)，對于癥狀較輕的患者采用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑治療能夠明顯的改善蛋白尿和腎小球濾過率。[17]但也有一些人主張在疾病的早期就采取免疫抑制治療，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的療法并沒有太大的治療意義。還有人主張采取折中的策略，首先給予控制血壓的治療，而對于控制血壓治療反應較差的病人再采取免疫抑制療法。[18]

2.1.2血尿反復短期發(fā)作，伴有上呼吸道感染的患兒一些研究提示這扁桃體切出會有一定的治療效果，特別是對于那些有反復扁桃體炎發(fā)作的患兒，但是這些研究都是回顧性的研究，缺乏合適的對照組。這些研究還提示這切出扁桃體和腎臟功能的長期保護有一定的關聯(lián)性，但是因為大多數(shù)的患者同時也接受了例如糖皮質激素等治療，因此這些結論并不嚴密。[16]一般來說對于這樣的患兒傾向于采取比較保守的治療手段，大多會有比較好的預后，但是應該注意防止進一步的疾病發(fā)展。

2.1.3高血壓、嚴重蛋白尿、腎小球濾過率下降伴有病理學的組織改變的患兒。對于這樣癥狀嚴重的患兒應該采取比較激進的治療方案，但是現(xiàn)在缺乏大規(guī)模的臨床試驗研究采取不同的治療策略會有如何的影響，而一些設計精細的試驗又沒有大樣本的試驗患者和長期的隨訪。現(xiàn)在對于應該采取激進的免疫抑制治療的標準還是主要來自于醫(yī)生的經(jīng)驗，高血壓和蛋白尿的患者就應該采取免疫抑制的治療，防止疾病進一步發(fā)展。[17]

2.2兒童IgA腎病的免疫抑制治療雖然存在很多的治療方案和爭論，但免疫抑制療法依然是治療兒童IgA腎病的主要手段，特別對于有進一步疾病發(fā)展傾向的患兒。使用糖皮質激素單獨或者配合使用其他的免疫抑制劑來抑制免疫炎癥反應是免疫抑制療法的主要策略，下面就主要討論一下對于免疫抑制療法采取不同治療方案的一些研究和進展。

2.2.1單獨應用糖皮質激素治療很多研究認為大劑量的糖皮質激素是治療兒童IgA腎病伴有腎病綜合征和組織學微小病變表現(xiàn)的首選，但是對于組織學上有更加嚴重的腎臟損傷的患兒治療效果依然不確定。[19]Welch等研究了20個血尿伴有輕微蛋白尿兒童給予短期潑尼松治療的效果，這些患兒被隨機分配到安慰劑組和潑尼松治療組，先給予每天2mg/kg的劑量2周，隨后的十周劑量減半，在治療過程中并發(fā)現(xiàn)兩組的血尿癥狀的改善沒有明顯的不同，值得注意的是在這項研究中，大部分患兒組織學的病理改變相對比較輕微。[20]在另一項研究中，Waldo等研究了28個病理組織學改變更加嚴重的患兒，其中13個給予兩年的潑尼松治療，而另外15個不給予治療，治療組的13個患兒沒有發(fā)展為終末期腎病的病例，對照組的15個患兒中有5個發(fā)展為終末期腎病，并且在之后的隨訪中，治療組12個患兒的尿檢都恢復到了正常水平。[21]

2.2.2糖皮質激素配合咪唑硫嘌呤治療Andreoli等評估了糖皮質激素配合咪唑硫嘌呤治療兒童IgA腎病的效果，他們使用較低劑量的潑尼松配合咪唑硫嘌呤（每天2-3mg/kg）治療1年，發(fā)現(xiàn)蛋白尿水平降低了61%，腎臟活檢的組織學評分也得到了明顯改善，但是他們的研究中沒有設置對照組。[22]日本的一個研究組采用更加復雜的配合療法，實驗組給予潑尼松、咪唑硫嘌呤、肝素、華法令和潘生丁，而對照組僅給予肝素、華法令和潘生丁，治療2年后發(fā)現(xiàn)，實驗組蛋白尿水平從1.35g降低到0.22g每天，而對照組僅僅從0.98g每天降低到0.88g每天，隨后的腎臟活檢發(fā)現(xiàn)腎小球硬化的現(xiàn)象只發(fā)生在對照組。[23]這個研究組又采取了另一項試驗，他們給實驗組給予潑尼松、咪唑硫嘌呤、肝素、華法令和潘生丁，而對照組僅僅給予潑尼松，他們發(fā)現(xiàn)實驗組92%的患者蛋白尿的水平降低到每天10mg/平方米體表面積以下，而對照組僅有74%的患者達到這個水平，與上一個研究類似的，他們發(fā)現(xiàn)實驗組沒有腎小球硬化的現(xiàn)象，而對照組腎小球硬化的比例明顯上升。[24]

2.2.3糖皮質激素配合環(huán)磷酰胺治療一個日本的研究組評估了潑尼松配合環(huán)磷酰胺治療IgA腎病的療效，他們17個蛋白尿高于每天1g/平方米體表面積的患兒潑尼松配合環(huán)磷酰胺和潘生丁的治療，發(fā)現(xiàn)蛋白尿癥狀有明顯的改善，但是隨后的腎臟活檢依然發(fā)現(xiàn)了慢性病變的表現(xiàn)，在隨后5-6年的隨訪中，蛋白尿的癥狀出現(xiàn)了反彈。[25]

2.2.4糖皮質激素配合咪唑立賓咪唑立賓是一種阻斷嘌呤合成的免疫抑制劑，它被報道能夠減輕兒童IgA腎病的蛋白尿。[26]日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，如果把上面提到的咪唑硫嘌呤換為咪唑立賓，采取多藥物混合治療的話，能夠使蛋白尿的水平從每天1.19g/平方米體表面積降到0.05g/平方米體表面積，并且在23個患兒中有18個蛋白尿的癥狀得到了完全緩解。[27]

雖然有很多關于IgA腎病治療的研究，但是仍然缺乏足夠的試驗支持來做出標準化的治療方案，需要更多的研究來了解IgA的發(fā)病機理，更多的臨床試驗提供可靠的治療策略，才能夠更好的治療兒童IgA腎病。參考文獻

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