福美加聯(lián)合消渴壯骨方治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床研究

[摘要] 目的 觀察福美加聯(lián)合消渴壯骨方治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的臨床療效及不良反應(yīng)。 方法 將200例糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。研究組100例應(yīng)用福美加聯(lián)合消渴壯骨方治療，對(duì)照組100例應(yīng)用福美加治療，觀察兩組療效。參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，觀察L1～4骨密度平均值（BMD）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）血清學(xué)等指標(biāo)變化情況，臨床癥狀改善及不良反應(yīng)等情況。結(jié)果 治療后兩組臨床癥狀較治療前均有改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），治療后研究組有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 福美加聯(lián)合消渴壯骨方治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松有較好的臨床效果，療效優(yōu)于單一療法，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 福美加；消渴壯骨方；糖尿??；骨質(zhì)疏松

[中圖分類號(hào)] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）16-0069-03

伴隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，三高一低（高血壓、高血脂、高血糖、低骨量）嚴(yán)重危害老年人的健康。糖尿病的各種并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的健康。其中骨質(zhì)疏松癥即是其慢性并發(fā)癥之一，二者并發(fā)加速了骨質(zhì)疏松的發(fā)展進(jìn)程，并成為長(zhǎng)期嚴(yán)重疼痛和功能障礙的主要原因，同時(shí)由于骨質(zhì)疏松癥易致病理性骨折，致殘性高，使糖尿病患者的治療和康復(fù)更加困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥屬于全身代謝性骨骼疾病，表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)含量減少，骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)變化，骨的韌性降低，容易骨折，是老年人群的常見(jiàn)病和多發(fā)病[1，2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)老年糖尿病患者多伴有不同程度的骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重影響其健康質(zhì)量[3]。研究表明2型糖尿病與骨質(zhì)疏松有密切相關(guān)性[4-6]。糖尿病患者由于飲食需要控制，往往導(dǎo)致骨生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)一步缺乏，且治療期間的血鈣水平不斷降低，還容易使骨吸收增強(qiáng)，使骨質(zhì)疏松的程度進(jìn)一步加重。近年來(lái)筆者通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合療法治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取我院2005年1月～2013年1月基本資料具有可比性的糖尿病合并骨質(zhì)疏松門(mén)診和住院患者共200例，按隨機(jī)數(shù)字統(tǒng)計(jì)表隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組100例。研究組男50例、女50例，平均年齡（68.23±7.15）歲，體重指數(shù)（21.11±3.19）kg/m2；對(duì)照組男45例、女55例，平均年齡（67.59±6.89）歲，體重指數(shù)（21.05±3.21）kg/m2。治療時(shí)間均為12周，兩組年齡、性別、血糖、骨密度等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：采用2010年《中國(guó)糖尿病防治指南》標(biāo)準(zhǔn)，符合下述條件之一即可診斷：①有糖尿病癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L或任何時(shí)間血糖≥11.1 mmol/L或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L；②無(wú)癥狀，除上述標(biāo)準(zhǔn)外另加下述1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，OGTT1h或另一次OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或另一次空腹血糖≥7.0 mmol/L。骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[8]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥45歲；②有負(fù)重性疼痛或自發(fā)性周身疼痛；③血清Ca、P正常；④腰部和（或）髖部骨密度（bone mineral density，BMD）至少有一個(gè)部位低于峰值骨量的-2.5SD；體重指數(shù)（22.06～32.14） kg/m2，均符合1994年WHO骨質(zhì)疏松癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要臨床表現(xiàn)為有自發(fā)性或負(fù)重性腰背疼痛、全身性疼痛或者輕微損傷引起骨折史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女，對(duì)本藥過(guò)敏者；不能配合者；有嚴(yán)重心肝腎等并發(fā)癥或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重肝腎功能不全等影響骨代謝的疾病患者；治療期間服用糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥、雌激素、肝素、孕激素等影響骨代謝藥物的患者。

1.3 治療方法

研究組應(yīng)用消渴壯骨方1劑/d聯(lián)合福美加70 mg，po/qw（美國(guó)默沙東制藥有限公司批號(hào)20110021）。消渴壯骨方組成：丹參18 g、黃芪30 g、補(bǔ)骨脂12 g、骨碎補(bǔ)15 g、川斷9 g、川芎6 g、山藥30 g等。由本院中藥藥劑科制備。每日1 劑，400 mL水煎分早晚2 次服用。對(duì)照組應(yīng)用福美加70 mg，po/qw，清晨空腹以溫開(kāi)水送服，服藥后半小時(shí)內(nèi)避免躺臥，服該藥前檢測(cè)血鈣濃度，低鈣血癥給予補(bǔ)鈣劑，療程均為3個(gè)月，兩組患者均給予控制飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、補(bǔ)鈣、口服降糖藥或胰島素控制血糖等常規(guī)治療。

1.4 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

治療前后采用GE雙能X線骨密度儀檢測(cè)L1～4骨密度平均值（BMD）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）等指標(biāo)。療效標(biāo)準(zhǔn)參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[9]。有效：治療后癥狀明顯改善，F(xiàn)BG<8.3 mmol/L、2 hPG<10.0 mmol/L、HbA1c<8%，F(xiàn)BG、HbA1c較治療前下降10%以上，BMD增加10%以上；顯效：治療后癥狀基本消失，F(xiàn)BG<7.2 mmol/L、2hPG<8.3 mmol/L、HbA1c<6%或FBG、HbA1c較治療前下降30%以上，BMD增加20%以上；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善，觀察指標(biāo)增加未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表達(dá)，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組治療前后檢測(cè)指標(biāo)比較

治療后兩組FBG、2hPG、HbA1c、BMD等指標(biāo)較治療前有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（研究組FBG：t = 1.24，P = 0.01，2 hPG： t=1.09，P = 0.00，HbA1c：t = 1.32，P = 0.04，BMD：t = 0.63，P = 0.02；對(duì)照組FBG：t = 1.35，P = 0.00，2hPG：t = 1.06，P = 0.02，HbA1c：t = 1.29，P = 0.04，BMD：t = 0.73， P = 0.00）。治療后研究組FBG、2hPG、HbA1c、BMD等指標(biāo)較對(duì)照組有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），表1中t值為治療后兩組比較，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療后療效比較

治療后對(duì)照組總有效率為75%，研究組總有效率為95%；研究組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.71，P = 0.01<0.05），見(jiàn)表2。

2.3藥物副作用

治療前2例患者有不同程度的低鈣血癥，經(jīng)補(bǔ)充鈣劑糾正后給予骨質(zhì)疏松治療；治療過(guò)程中3例患者便秘，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消失。兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)肝、腎功能影響，無(wú)骨折發(fā)生。

3討論

糖尿病骨質(zhì)疏松是指糖尿病患者出現(xiàn)骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損、骨脆性增加、易發(fā)骨折的一種全身性代謝性骨病，其發(fā)病率和危害性日益嚴(yán)重[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的基本原因?yàn)橐葝u素缺乏或組織對(duì)胰島素的敏感性降低。其發(fā)病率較高的主要因素：①高血糖容易導(dǎo)致滲透性利尿，增加尿鈣磷鎂排出并阻滯腎小管對(duì)鈣磷鎂的重吸收，增加甲狀旁腺素分泌和溶骨作用。尿鈣排出量與尿糖、羥脯氨酸、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和甲狀旁腺素（PTH）水平均呈正相關(guān)，血中鈣濃度降低，激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣磷動(dòng)員，骨吸收增加，骨量減少，并且高血糖可抑制成骨細(xì)胞增殖而導(dǎo)致血鈣降低，高血糖與成骨細(xì)胞的減少使破骨細(xì)胞的數(shù)目及活性增加，骨吸收增強(qiáng)和骨量丟失。高血糖時(shí)成骨細(xì)胞對(duì)PTH和1，25（OH）2D3兩種激活成骨細(xì)胞主要激素的反應(yīng)性明顯降低，導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能不足。同時(shí)，高尿糖阻滯腎小血管對(duì)鈣、磷、鎂的重吸收，進(jìn)而加重骨質(zhì)疏松。②胰島素通過(guò)受體刺激成骨細(xì)胞核苷和骨膠原的合成，增加骨骼中鈣的沉積。胰島素作為骨的一種同化激素，可直接或間接地促進(jìn)骨的形成，增加骨密度和強(qiáng)度。糖尿病患者胰島素缺乏或胰島素敏感性下降，分泌量不足，進(jìn)而影響骨質(zhì)的形成和礦化，包括刺激骨膠原的合成，胰島素缺乏可致骨基質(zhì)分解，鈣鹽流失，引起骨質(zhì)疏松。③糖尿病微血管并發(fā)癥引起骨的血管分布異常導(dǎo)致骨營(yíng)養(yǎng)匱乏，白細(xì)胞吞噬功能下降易并發(fā)感染。④糖尿病患者因控制飲食的需要，導(dǎo)致骨生長(zhǎng)所必需的物質(zhì)減少，長(zhǎng)期將會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。上述作用降低骨密度，加重骨質(zhì)疏松[14-16]。糖尿病性骨質(zhì)疏松原因復(fù)雜，單一療法效果不佳，需綜合治療[17，18]。

福美加是臨床上應(yīng)用骨質(zhì)疏松癥治療的常用藥物，其療效明顯，屬于第四代的雙磷酸鹽制劑，在福善美的基礎(chǔ)上加入活性維生素D和鈣片，能夠通過(guò)結(jié)合骨內(nèi)的羥基磷灰石，對(duì)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)再吸收的一種有效特異性抑制劑，不僅可以抑制破骨細(xì)胞的活性，也能促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，以減少骨吸收和減慢骨丟失的速度，提高骨密度，促進(jìn)骨形成，進(jìn)而起到降低骨折發(fā)生率的效果。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用福美加雖無(wú)法使人體內(nèi)已經(jīng)斷裂、變細(xì)甚至消失的骨小梁恢復(fù)到原始結(jié)構(gòu)，同時(shí)也不能恢復(fù)至年輕時(shí)候的骨量水平，但能夠有效預(yù)防骨量的繼續(xù)丟失，對(duì)現(xiàn)有的骨量有維持的作用[19-21]。本研究證實(shí)治療后對(duì)照組FBG、2 hPG、HbA1c、BMD等指標(biāo)較治療前有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說(shuō)明在給予控制飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、補(bǔ)鈣、口服降糖藥或胰島素控制血糖等常規(guī)治療上，福美加對(duì)糖尿病性骨質(zhì)疏松有一定的療效。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥屬消渴并骨痿范疇。消渴耗氣傷陰，腎精匱乏，脾運(yùn)乏力，故致血瘀，筋脈失養(yǎng)，陰虛燥熱灼傷筋脈致氣陰兩虛，引發(fā)骨痿。腎虛為本，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻而致骨失養(yǎng)，肢體酸痛或鈍痛發(fā)為骨痿。腎虛血瘀是其主要病機(jī)，腎虛者有下丘腦-垂體-性腺軸的功能減退，腎虛使體內(nèi)激素分泌失調(diào)。故在補(bǔ)益脾腎基礎(chǔ)上合以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡(luò)。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)以腎虛為主，血瘀也是其主要致病因素，對(duì)于糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的臨床辨證施治，補(bǔ)腎和活血化瘀為兩大重要法則，同時(shí)也應(yīng)兼顧肝、脾，并根據(jù)具體情況辨證施治，分清虛實(shí)，才能取得滿意的效果。

消渴壯骨方是本科多年經(jīng)方，在臨床取得較好療效。方中枸杞子補(bǔ)肝腎、明目；黃芪補(bǔ)氣生精；女貞子補(bǔ)肝腎陰，烏須明目；諸藥合用益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)。骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨，熟地黃、山茱萸滋腎填精以資生化之源；共同加強(qiáng)補(bǔ)腎健骨之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[22]：黃芪可以抑制破骨細(xì)胞的活性，減緩骨吸收，促進(jìn)骨形成；丹參酮、淫羊藿提取物均有改善骨代謝作用等。本方雙補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)、健脾益氣、活血祛瘀，契合病機(jī)。本方不但能控制穩(wěn)定血糖，降低血脂，明顯改善血液黏滯度，同時(shí)可以明顯提高2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨密度，有效減輕患者臨床癥狀。

綜上所述，消渴壯骨方聯(lián)合福美加在治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的有效率可達(dá)95%，明顯高于對(duì)照組總有效率為75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），降低血糖、血脂，改善血液黏滯，提高骨密度，有效緩解臨床癥狀，有效改善FBG、2 hPG、HbA1c、BMD等指標(biāo)，聯(lián)合使用優(yōu)于單一使用福美加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且無(wú)不良反應(yīng)，具備較高的安全性。說(shuō)明綜合治療優(yōu)于單一治療，且聯(lián)合治療后的L2～4骨密度升高程度更為顯著，疼痛減輕程度更為明顯，能更有效地改善臨床癥狀和提高生活質(zhì)量。其治療特點(diǎn)是著重于整體調(diào)節(jié)，作用于糖尿病骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制骨吸收和增加骨形成的功效。糖尿病骨質(zhì)疏松早期為氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻，后期為腎虛或肝腎陰虛，故早期發(fā)現(xiàn)糖尿病骨質(zhì)疏松應(yīng)予有效的防治措施，這對(duì)于防治本病極為重要。同時(shí)合理的飲食對(duì)于該病能起到積極的預(yù)防和配合治療作用。

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（收稿日期：2013-03-21）