《ESMO2012版臨床實踐指南：鼻咽癌，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，支氣管和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，胃腸道間質(zhì)瘤》解讀

[摘要] 本文總結(jié)了ESMO 2012版鼻咽癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、支氣管和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腸道間質(zhì)瘤的診斷、治療和隨訪臨床實踐指南。

[關(guān)鍵詞] 鼻咽癌；非小細(xì)胞肺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；胃腸道間質(zhì)瘤

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）16-0034-03

本文就第37屆歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（The European Society for Medical Oncology，ESMO）年會更新公布的鼻咽癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、支氣管和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腸道間質(zhì)瘤指南，發(fā)表于《腫瘤內(nèi)科學(xué)年鑒》[Annals of Oncology，2012，23（Supplement 7）：vii139-vii173]，共4部分進(jìn)行解讀。指南全文計23頁，由17位國際著名學(xué)者代表ESMO工作組執(zhí)筆，查閱參考文獻(xiàn)134篇寫就。

1 鼻咽癌（NPC）[1]

1.1 概況

NPC在歐洲是罕見的，每年平均粗發(fā)病率為1.1每100 000人。歐洲范圍內(nèi)占4760，全國每年新發(fā)病例男性高于女性。相對存活率在成人1年為76%，5年為50%。性別之間無差異。年齡對生存的影響是顯著的，5年生存率年輕組（15～45歲）為72%，老年組（65～74歲）為36%。

1.2 診斷

診斷的確定是通過內(nèi)鏡引導(dǎo)下對原發(fā)鼻咽腫瘤穿刺活檢。組織學(xué)類型應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類。因為患者的首發(fā)癥狀常是頸部淋巴結(jié)腫大，并常因接受頸（淋巴結(jié)）活檢和（或）頸淋巴結(jié)切除而獲得診斷。但這樣做可能會降低治愈率和對晚期預(yù)后的不利影響，因而是不可取的。

1.3 分期及評估

鼻咽癌臨床分期根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期系統(tǒng)。原發(fā)腫瘤（T）T1、T2、T3、T4，區(qū)域淋巴結(jié)（N）N1、N2、N3、N3a、N3b，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）M0、M1，確定基本情況，再最后評定國際TNM分期。TNM分期，解剖階段/預(yù)后組，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期、ⅣB期、ⅣC期。分期程序應(yīng)根據(jù)病史、體格檢查，包括顱神經(jīng)檢查、全血細(xì)胞計數(shù)、血清生化指標(biāo)（包括肝功能試驗）、胸部X線、鼻咽鏡檢查、計算機(jī)斷層掃描（CT）或鼻咽部、顱底和頸部磁共振成像（MRI）判定。

1.4 治療

①早期—Ⅰ期：單獨放療。②中間期—Ⅱ期：同步放化療（Ⅰ，B）。③晚期—Ⅲ期、ⅣA期、ⅣB期：同步放化療+/-輔助化療（Ⅰ，A）。④有問題的放療—ⅣA期、ⅣB期：誘導(dǎo)化療繼之同步放化療（Ⅱ，B）。（注：括號內(nèi)為證據(jù)水平，用Ⅰ～Ⅴ表示，推薦等級用A～E表示）

2 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[2]

2.1 概況

原發(fā)性肺癌是常見的僅次于非黑色素皮膚癌的惡性腫瘤，居全球人類癌癥死亡的首位。自20世紀(jì)60年代以來，它一直是男性癌癥死亡率的最重要的原因，相當(dāng)于20世紀(jì)90年代以來乳腺癌作為女性癌癥死亡率的最重要原因。肺癌在世界范圍內(nèi)患病率和死亡率仍在增加。在發(fā)達(dá)國家男性中由于吸煙人數(shù)的減少，后者已經(jīng)開始下降，在大多數(shù)歐洲國家和美國已達(dá)到女性的水平。預(yù)計2012年在歐盟女性肺癌死亡人數(shù)將增加。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，在過去的二十年里小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率不斷下降。吸煙是肺癌的主要病因，占肺癌病例的80%。肺癌的發(fā)病率在不同國家所觀察到的變化在很大程度上反映了煙草的消耗水平。男性粗發(fā)病率在2/100 000～80/100 000，女性為1/100 000～39/100 000。除煙草外還有幾個其他已知的危險因素包括暴露于石棉、砷、氡和非煙草相關(guān)的多環(huán)芳香烴和室內(nèi)空氣污染（如以煤為燃料的爐灶和烹飪油煙對室內(nèi)空氣的污染）認(rèn)為與女性非吸煙相關(guān)性肺癌高度相關(guān)。在美國沒有吸煙史的女性肺癌的患病率估計為19%，男性為9%。近來注意到非小細(xì)胞肺癌患者比例的增加與不吸煙者的增加有關(guān)，特別是在亞洲國家。這些新的流行病學(xué)資料導(dǎo)致了非吸煙相關(guān)的肺癌被認(rèn)為是一種獨特的疾病實體，其特定的腫瘤分子生物學(xué)和基因特性有待進(jìn)一步認(rèn)可。

2.2 診斷

病理診斷應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）的分類。檢測的材料應(yīng)足夠進(jìn)行組織病理和分子診斷以便進(jìn)行個體化的治療。疾病進(jìn)展時應(yīng)考慮再次活檢。應(yīng)進(jìn)行表皮生長因子受體（EGFR）/KRAS突變的分析。EML4-ALK融合基因，致使在2號染色體上的反轉(zhuǎn)，已被確定為致癌驅(qū)動程序，必須行ALK重排的常規(guī)測試。

2.3 分期及評估

完整的病史記錄，體檢，常規(guī)血液學(xué)，腎臟和肝臟功能，骨生化試驗，胸部和上腹部CT掃描，中樞神經(jīng)系統(tǒng)CT掃描或磁共振成像，骨掃描，PET CT掃描可提供最高的靈敏度和縱隔淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評估建議。先進(jìn)行腫瘤（T）-淋巴結(jié)（N）-轉(zhuǎn)移（M）評估，T（TX、T1、T1a、T1b、T2、T2a、T2b、T3、T4）；N（N1、N2、N3）；M（M1、M1a、M1b）。再進(jìn)行TNM分期（0期、ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期）。

2.4 NSCLC Ⅳ期的治療

NSCLC Ⅳ期指任何階段的T和任何階段的N，腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）的，即轉(zhuǎn)移性NSCLC。治療策略應(yīng)考慮到組織學(xué)、分子病理學(xué)、年齡、合并癥以及患者的喜好，并應(yīng)在一個多學(xué)科腫瘤協(xié)作組討論決定。

①全身性治療：非小細(xì)胞肺癌中的任何階段，為提高療效，應(yīng)竭力鼓勵戒煙。a.在非鱗癌亞組和第三代治療方案的患者，包括選擇吉西他濱和紫杉醇類順鉑 [Ⅰ，B]。b.對于非鱗狀癌患者培美曲塞優(yōu)于吉西他濱[Ⅱ，B]。培美曲塞的使用應(yīng)僅限于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌中的任何患者。c.對于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的患者，在排除禁忌癥后可給予貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇，卡鉑方案 [Ⅰ，A]。d.貝伐單抗和其他鉑類化療藥物的組合，可考慮在符合條件的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者[Ⅰ，A]。e.非鉑類為基礎(chǔ)的與第三代藥物聯(lián)合化療，只有在鉑治療禁忌時考慮 [Ⅰ，A]。對大多數(shù)患者來說推薦4個周期的化療，最多6個周期[Ⅱ，B]。f.單藥化療可選吉西他濱，長春瑞濱和紫杉醇類。鉑類為基礎(chǔ)的組合也可以被視為一種替代[Ⅱ，B]。②老年患者：單藥化療是臨床上老年晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線的標(biāo)準(zhǔn)治療。聯(lián)合化療具有一定的生存優(yōu)勢。首選以鉑類為基礎(chǔ)的化療[Ⅰ，B]。③TKI的使用：表皮生長因子受體基因突變的患者應(yīng)給予表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼或吉非替尼）。④腦轉(zhuǎn)移瘤的治療：順鉑為基礎(chǔ)的一線化療及早期的放射治療[Ⅱ，B]。⑤微創(chuàng)治療在Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌中的作用：a.氣道阻塞或阻塞性感染：內(nèi)鏡減積激光，冷凍治療，或支架置入術(shù)可能有幫助[Ⅲ，C]。b.咯血： 內(nèi)鏡檢查支氣管或血管內(nèi)栓塞治療[Ⅲ，C]。c.非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的上腔靜脈受壓： 血管內(nèi)支架置入術(shù)可能是有用的[Ⅱ，B]。d.復(fù)發(fā)性胸腔積液胸膜固定術(shù)：首選硬化劑是滑石粉，其他如博萊霉素或四環(huán)素[Ⅱ，B]。

3 支氣管和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[3]

3.1 概況

肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）包括一組異構(gòu)的從分化較好的支氣管NETs至惡性程度高分化差的小細(xì)胞肺癌（SCLC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。雖然在過去的30年肺NETs有所增加但其發(fā)病率是低的。這主要是由于檢測手段和診斷標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)。在所有的NETs25%分布在呼吸道。包括典型類癌（TCS）1%～2%，非典型類癌（ACS）的只有肺腫瘤的0.1%～0.2%。根據(jù)自2003年監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果程序（SEER）數(shù)據(jù)庫資料，發(fā)病率為1.57/10萬人。

SCLC是最常見的支氣管NET，占侵入性肺癌的15%～20%。 LCNEC占可手術(shù)切除肺癌的1.6%～3%。胸腺NET的患病率占所有NETs總數(shù)的3%。在上述的SEER數(shù)據(jù)庫，報告胸腺NETs發(fā)病率是0.02/100萬人口每年。他們構(gòu)成所有胸腺腫瘤的5%。支氣管和胸腺NETs，可能是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型綜合征（MEN-1，5%～15%）的一部分。診斷為支氣管NETs的平均年齡是64歲，胸腺NETs是59歲。該評論被限制在典型/非典型NETs和胸腺NETs。

3.2 診斷

①支氣管NET：臨床癥狀：咯血，咳嗽，反復(fù)肺部感染，喘鳴，類癌綜合征-庫欣綜合征罕見。②胸腺NET：臨床癥狀：胸部不適，喘鳴，上腔靜脈綜合征，皮質(zhì)醇增多癥，肢端肥大癥。③病理：病理組織學(xué)，免疫組織化學(xué)（嗜鉻粒蛋白A，突觸素，CD56，Ki-67）。④生物化學(xué)（特異性）：對嗜鉻粒蛋白A，P-NSE，U-5HIAA，[AU-皮質(zhì)醇，對促腎上腺皮質(zhì)激素，對GHRH，IGF-1]。⑤影像學(xué)：多層螺旋CT掃描，111In-DTPA-（銦-111-DTPA-）顯像（Octreoscan ），PET：68Ga-DOTATATE FDG。⑥支氣管鏡檢查。⑦遺傳篩查：可疑時進(jìn)行MEN-1基因篩查。

3.3 分期及評估

肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）AJCC分期：原發(fā)腫瘤（T）TX、T0、T1、T1a、T1b、T2、T2a、T2b、T3、T4；區(qū)域淋巴結(jié)（N）NX、N0、N1、N2；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M） M0、M1、M1A、M1b。

3.4 治療

①局限病變的治療：支氣管NETs的主要治療方法是手術(shù)切除。手術(shù)方法取決于腫瘤大小，位置和組織類型。支氣管鏡激光切除支氣管腔內(nèi)腫瘤應(yīng)作為對于不能手術(shù)者的次要的選擇或術(shù)前解除呼吸道梗阻方法。手術(shù)可選擇肺葉切除或袖狀切除術(shù)（Ⅲ，A）。②晚期/轉(zhuǎn)移性病變的治療：盡管現(xiàn)有的化療方案療效很差但對轉(zhuǎn)移性支氣管和胸腺NETs仍然是采用細(xì)胞毒性藥物與手術(shù)切除相結(jié)合的方法（Ⅲ，A）。化療藥物可選擇酪氨酸激酶抑制劑（如舒尼替尼）和mTOR抑制劑依維莫司；替莫唑胺單獨或聯(lián)合卡培他濱；或可選用貝伐單抗（Ⅲ，B）；順鉑和依托泊苷（Ⅲ，B）。

4 胃腸道間質(zhì)瘤[4]

4.1 概況

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是一種罕見的腫瘤，估計發(fā)病率為1.5/100 000/年。這僅包括臨床肉眼能發(fā)現(xiàn)的胃腸道間質(zhì)瘤，更多的微小病變需通過病理檢查才能發(fā)現(xiàn)。中位數(shù)年齡是60～65歲左右。在兒童更是罕見，兒童胃腸道間質(zhì)瘤代表一個特殊的亞組，女性居多，常伴有KIT/血小板衍生生長因子α（PDGFRA）突變以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。與幾個綜合征有關(guān)：①Carney三聯(lián)癥：包括胃間質(zhì)瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，肺軟骨瘤，這可能發(fā)生在不同的年齡，因此很難排除野生型嬰幼兒GISTs的可能。②1型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤：一般為野生型GISTs，主要分布在小腸的胃腸道間質(zhì)瘤，也有可能有多中心的特點。③Carney-Stratakis 綜合征：琥珀酸脫氫酶亞基B（SDHB），SDH亞基C（SDHC）及SDH亞基D（SDHD）突變導(dǎo)致的胃腸道間質(zhì)瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤。

4.2 診斷

檢測<2 cm大小的食管-胃或十二指腸結(jié)節(jié)，內(nèi)鏡活檢可能是困難的，腹腔鏡開腹切除以獲得組織學(xué)診斷可能是唯一的方法。許多小結(jié)節(jié)，診斷為胃腸道間質(zhì)瘤，為低風(fēng)險的，其臨床意義尚不清楚。因此，對于這些患者可行超聲內(nèi)鏡評估，每年隨訪，對于腫瘤增大或出現(xiàn)癥狀的應(yīng)給予切除。病理診斷依賴于胃腸道間質(zhì)瘤的形態(tài)和免疫組化（CD117和（或）DOG1）。CD117陰性的胃腸道間質(zhì)瘤（在5%左右）有一定的比例。KIT和PDGFRA基因的突變分析可以證實的胃腸道間質(zhì)瘤的診斷。

4.3 分期及評估

因TNM分類有些限制，故不推薦。廣泛使用的風(fēng)險分類是武裝部隊病理學(xué)研究所的分類，其中包括原發(fā)腫瘤部位，核分裂和腫瘤的大小3個局限性GISTs的預(yù)后因素。據(jù)之將GISTs分為8期即：1期、2期、3a期、3b期、4期、5期、6a期、6b期。

4.4 治療

①局限性病變：局限性GISTs的標(biāo)準(zhǔn)治療是對臨床淋巴結(jié)陰性的行手術(shù)完全切除[Ⅲ，A]。②轉(zhuǎn)移性病變：在局部晚期不能手術(shù)和已轉(zhuǎn)移的患者，伊馬替尼是標(biāo)準(zhǔn)的治療[Ⅲ，A]。標(biāo)準(zhǔn)劑量為伊馬替尼每日400 mg[Ⅰ，A]。然而，資料顯示，KIT外顯子9突變的患者在更高的劑量即每日800 mg克時可取得更佳的無進(jìn)展生存期（PFS）[Ⅲ，A]。已被完全切除的有殘留轉(zhuǎn)移性病灶的患者用伊馬替尼預(yù)后良好，但這是由于手術(shù)或患者的選擇有待證明。

[參考文獻(xiàn)]

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[3] K. berg1，P. Hellman2，P. Ferolla，et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology，2012，23（Supplement 7）：120-123.

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（收稿日期：2013-03-18）