神經(jīng)生長(zhǎng)因子在顱腦外傷中的應(yīng)用進(jìn)展

[摘要] 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）作用廣泛，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)都具有調(diào)節(jié)作用，是參與損傷神經(jīng)再生和功能修復(fù)的重要因子。近年來(lái)，已成為神經(jīng)細(xì)胞損傷治療的研究熱點(diǎn)。本文就神經(jīng)生長(zhǎng)因子的研究及其在顱腦外傷治療中的研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)生長(zhǎng)因子；顱腦外傷

[中圖分類(lèi)號(hào)] R651.15 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）11-0029-03

早在1953年Rita Levi-Montalcini[1]首先在小鼠肉瘤組織發(fā)現(xiàn)了某種可在血液中擴(kuò)散并作用于外周神經(jīng)的因子。1960年，Cohen[2]提取并純化出這種因子，并證明這種因子可促進(jìn)培養(yǎng)神經(jīng)節(jié)長(zhǎng)出突起，命名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF），經(jīng)過(guò)幾十年基礎(chǔ)理論及臨床研究，世界上首個(gè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子于2003年在我國(guó)上市，應(yīng)用于臨床治療，該因子是神經(jīng)系統(tǒng)最重要的活性物質(zhì)之一，也是目前研究最清楚的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一。本文就神經(jīng)生長(zhǎng)因子的研究及其在顱腦外傷治療上的研究進(jìn)行綜述。

1 NGF的結(jié)構(gòu)、分布及受體

NGF均為糖蛋白，按沉降系數(shù)分為7sNGF和2.5sNGF兩種。7sNGF主要由α、β、γ三種亞基以α2βγ2的比例構(gòu)成，其分子量接近140kD，其中β亞基是NGF的活性區(qū)，可完全表現(xiàn)NGF的生理效應(yīng)，β亞基單位是由2條118個(gè)氨基酸組成的單鏈通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而成的二聚體[3]； 2.5sNGF其結(jié)構(gòu)與β亞基基本相同，故又稱(chēng)β-NGF[4，5]，分子量13～14kD。

NGF在人體的分布非常廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要分布在海馬、大腦皮層、中隔、Broca斜角帶、嗅球和紋狀體中的膽堿能神經(jīng)元。在外周組織，NGF主要分布于頜下腺、心臟、虹膜、皮膚和輸精管等交感神經(jīng)或感覺(jué)神經(jīng)較豐富的組織。

NGF的受體分為高親和力受體和低親和力受體兩種。高親和力受體又稱(chēng)TrkA （tyrosine kinase receptor A），是由原癌基因trk編碼的一種酪氨酸蛋白激酶受體，當(dāng)NGF和TrkA結(jié)合可出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞某些蛋白或酶合成的增加，誘導(dǎo)突起生長(zhǎng)，增強(qiáng)細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)等。低親和力受體又稱(chēng)p75（p75 neurotrophinreceptor），能與所有的NGF結(jié)合，主要在對(duì)NGF起反應(yīng)的細(xì)胞上表達(dá)，調(diào)節(jié)TrkA的信號(hào)傳導(dǎo)，參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)及神經(jīng)叢的形成等[6-9]。NGF受體廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)及非神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)系統(tǒng)中主要分布于基底前腦、紋狀體、隔區(qū)、外側(cè)膝狀體、上丘等幾乎所有膽堿能神經(jīng)元及外周感覺(jué)神經(jīng)元、交感神經(jīng)元。在非神經(jīng)細(xì)胞中，主要分布于黑色素細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、頜下腺細(xì)胞等[5]。

2 NGF的生物學(xué)效應(yīng)

神經(jīng)生長(zhǎng)因子的生物學(xué)效應(yīng)廣泛，分神經(jīng)系統(tǒng)及非神經(jīng)系統(tǒng)兩類(lèi)，神經(jīng)系統(tǒng)作用主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：①在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中主要表現(xiàn)為促進(jìn)神經(jīng)元的分化、誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)、控制神經(jīng)元存活的數(shù)量、刺激胞體和樹(shù)突樹(shù)的發(fā)育以及影響神經(jīng)纖維支配靶區(qū)的密度。②在正常成熟神經(jīng)細(xì)胞中，NGF、NGF mRNA和NGF受體的水平和分布都明顯減少，主要效應(yīng)神經(jīng)元對(duì)NGF的依賴(lài)性也顯著降低，主要起到營(yíng)養(yǎng)作用，只有部分交感神經(jīng)元仍需要依賴(lài)NGF存活。③在損傷的神經(jīng)元其作用主要表現(xiàn)在保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)和抗神經(jīng)元凋亡的研究以及促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，減少受損神經(jīng)細(xì)胞的死亡和調(diào)控受損神經(jīng)元的基因表達(dá)，促進(jìn)效應(yīng)神經(jīng)元功能的修復(fù)，通過(guò)受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，激活各種分化因子，發(fā)揮神經(jīng)趨化作用，引導(dǎo)和加快軸突再生長(zhǎng)。非神經(jīng)系統(tǒng)作用主要有：①促進(jìn)炎性反應(yīng)趨化作用和再生神經(jīng)的血管形成。②NGF能促進(jìn)神經(jīng)病損后的肌梭的細(xì)胞分化，可促進(jìn)皮膚和肺的成纖維細(xì)胞的修復(fù)。③也有研究表明NGF有增強(qiáng)葡萄糖引起的胰島素分泌作用，能使成骨細(xì)胞發(fā)生磷酸化，成骨能力增強(qiáng)；NGF對(duì)不同類(lèi)型的腫瘤其作用不同，NGF可促進(jìn)某些腫瘤增生，也可對(duì)某些腫瘤具有抑制作用[5，10，11]。

研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦損傷時(shí)，NGF及其受體在損傷部位及效應(yīng)神經(jīng)元上表達(dá)增多，這提示可能與損傷神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)。研究認(rèn)為：腦損傷時(shí)腦內(nèi)NGF表達(dá)增加對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用可能有以下幾個(gè)方面：①抗氧自由基作用；②增加過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等自由基清除劑的活性，減輕缺血神經(jīng)細(xì)胞損傷；③拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性；④通過(guò)多種途徑和方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞漿內(nèi)Ca離子，抑制鈣離子超載，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)損傷神經(jīng)元的作用；⑤抑制程序性細(xì)胞死亡[12，13]。

3 神經(jīng)生長(zhǎng)因子在顱腦損傷中的作用

顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是目前一種高發(fā)病率、高致殘及高死亡的創(chuàng)傷性疾病，其死亡率可高達(dá)26%～50%[14]。雖然隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展和治療水平的提高，顱腦外傷致殘率及死亡率有一定的下降，但仍是一個(gè)重要的死亡因素。其損傷機(jī)制及治療仍是目前研究工作的重點(diǎn)及難點(diǎn)之一。

顱腦外傷對(duì)腦組織造成的損傷分為原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷：①原發(fā)性腦損傷是指在創(chuàng)傷暴力作用瞬間發(fā)生的損傷，是創(chuàng)傷暴力對(duì)神經(jīng)元的直接沖擊、撕裂、剪切、擠壓等因素共同導(dǎo)致其正常結(jié)構(gòu)和功能的部分或完全喪失。②繼發(fā)性腦損傷（secondary brain injury，SBI）是指創(chuàng)傷后幾小時(shí)、幾天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)生的神經(jīng)元再損傷，是原發(fā)性腦損傷或全身因素導(dǎo)致微環(huán)境改變對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生的損傷。繼發(fā)性腦損傷的影響因素主要有：①血腦屏障破壞；②自由基形成；③興奮性氨基酸和興奮毒性損傷；④炎癥反應(yīng)；⑤血容量改變導(dǎo)致腦灌注壓的降低；⑥神經(jīng)元Ca離子超載；⑦凝血酶與血腦屏障、腦水腫；⑧受損腦組織對(duì)繼發(fā)性損傷的敏感性增強(qiáng)；⑨高熱；⑩低鈉血癥。各種因素相互獨(dú)立又相互影響，共同作用導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷[15]。

大量臨床試驗(yàn)均表明神經(jīng)生長(zhǎng)因子在顱腦外傷治療上有確切療效：朱文平等[16]進(jìn)行了神經(jīng)生長(zhǎng)因子在急性重型顱腦外傷患者中應(yīng)用的療效的觀察：將80例急性重型顱腦外傷、GCS計(jì)分<8分的患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組兩組，通過(guò)開(kāi)顱手術(shù)后局部給藥及術(shù)后靜脈持續(xù)給藥方案，觀察患者的神志、語(yǔ)言、肢體活動(dòng)恢復(fù)情況，結(jié)果顯示觀察組（應(yīng)用NGF組）患者的治愈率60%，總有效率90%，而對(duì)照組患者的治愈率40%，總有救率80%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），觀察結(jié)果提示NGF局部應(yīng)用加全身給藥能明顯促進(jìn)嚴(yán)重腦挫裂傷患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，療效好、起效快、安全性高。余建國(guó)、林寧[17]對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)顱腦損傷預(yù)后進(jìn)行觀察：選擇40例不同類(lèi)型的顱腦損傷患者作為觀察組，隨機(jī)選40例跟觀察組相類(lèi)似的病例作為對(duì)照組，觀察組在顱腦損傷后24 h或術(shù)后24 h肌注神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療，有顱內(nèi)高壓表現(xiàn)或腦水腫者，以脫水劑等對(duì)癥治疔，對(duì)照組僅有脫水等常規(guī)治療，結(jié)果觀察組總有效率為97.5%，而對(duì)照組總有效率為75%，二者差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究還表明常規(guī)治療輔以NGF能使腦挫裂傷灶及水腫范圍短期內(nèi)明顯縮小，增加療效，縮短療程。付冰[18]也探討了NGF在重型顱腦損傷中的治療作用：將40例重型顱腦損傷患者隨機(jī)分成常規(guī)治療組和常規(guī)治療加NGF治療（采用靜脈輸注+鞘內(nèi)注射兩種給藥途徑）兩組，觀察患者的昏迷時(shí)間、死亡率及致殘率情況，結(jié)果：在常規(guī)治療組，昏迷時(shí)間平均10 d，死亡3例（15%），恢復(fù)良好者l4例（70.6%），致殘5例（25.7%），在NGF治療組，昏迷時(shí)間平均7 d，死亡1例（5%），恢復(fù)良好者l6例（80%），致殘3例（15%）。觀察結(jié)果提示NGF在重型顱腦損傷的治療中，能縮短昏迷時(shí)間，降低死亡率，減少致殘率，而且無(wú)顯著毒性，安全可靠。齊輝等[19]對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子在重型顱腦外傷的觀察到：NGF經(jīng)靜脈途徑應(yīng)用1周左右GCS評(píng)分較沒(méi)有用NGF組即有顯著改善，提示NGF有助于重型顱腦損傷后早期促醒；NGF治療28 d對(duì)于半年門(mén)診隨訪(fǎng)的預(yù)后分級(jí)有顯著改善，有助于改善重型顱腦損傷的預(yù)后。臨床觀察中未見(jiàn)到與NGF有關(guān)的藥物不良反應(yīng)。王易虎、張燦久[20]研究了康復(fù)期應(yīng)用NGF聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療顱腦損傷患者的效果，將不同病例隨機(jī)分為常規(guī)康復(fù)組、NGF組及康復(fù)訓(xùn)練+NGF共三組。常規(guī)康復(fù)組：主要以醫(yī)療體育及理療矯正不良姿勢(shì)，及進(jìn)行語(yǔ)言訓(xùn)練；NGF組：每日肌注NGF10 000 U，連續(xù)60 d；康復(fù)訓(xùn)練+NGF組：在常規(guī)康復(fù)治療前提下，每日肌注NGF10 000 U，連續(xù)60 d。結(jié)果顯示康復(fù)訓(xùn)練+NGF聯(lián)合治療，癥狀改善明顯優(yōu)于其余兩組，平均恢復(fù)時(shí)間縮短，并發(fā)后遺癥的發(fā)生率低于其余兩組，其原因分析可能與NGF在顱腦外傷后期促進(jìn)神經(jīng)纖維生長(zhǎng)并形成的新突觸聯(lián)系，而反復(fù)訓(xùn)練又可促使新形成的突觸相互間形成更接近正常功能的聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)與功能再組合，加之NGF維持神經(jīng)元的生存，以避免發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)元壞死，加快了腦內(nèi)正常神經(jīng)元以及在正常情況下沒(méi)有發(fā)揮作用的神經(jīng)元的代償過(guò)程加快了康復(fù)速度，有利于康復(fù)，達(dá)到治療目的。

NGF之所以能夠在顱腦外傷患者治療中取得較好的療效，具體可能與以下幾個(gè)方面作用有關(guān)：①對(duì)于損傷的腦組織，NGF通過(guò)多種效應(yīng)抗效應(yīng)神經(jīng)元凋亡，使盡可能多的效應(yīng)神經(jīng)元存活下來(lái)，提高后期功能恢復(fù)質(zhì)量；②NGF通過(guò)抗氧自由基作用、增加自由基清除劑的活性、拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性以及抑制鈣離子超載等作用，避免或降低繼發(fā)性腦損傷對(duì)預(yù)后的不良影響；③NGF通過(guò)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)神經(jīng)元作用，促進(jìn)受損效應(yīng)神經(jīng)元的修復(fù)，促進(jìn)斷裂的神經(jīng)纖維再生長(zhǎng)，并形成新的突觸聯(lián)系，從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)。

研究表明NGF在顱腦外傷的急性期、術(shù)后及康復(fù)期均起到較好的療效，越早給予NGF治療，越早保護(hù)神經(jīng)元，減少繼發(fā)性腦損傷作用越大，預(yù)后越好。但是有學(xué)者對(duì)用藥時(shí)機(jī)提出不同看法[21]，認(rèn)為腦外傷后3 d內(nèi)病情不穩(wěn)定，有繼續(xù)出血的可能，而時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，腦軟化、腦萎縮形成不可逆的損害，難以恢復(fù)，建議NGF治療時(shí)機(jī)以腦外傷后3 d～3個(gè)月為宜。就目前多數(shù)NGF應(yīng)用于顱腦外傷急性期臨床研究，未明確提示有誘發(fā)再出血風(fēng)險(xiǎn)，而急性期及術(shù)后應(yīng)用NGF均起到較好的療效，建議顱腦外傷患者可以早期應(yīng)用NGF，取得更好的療效；當(dāng)腦軟化及腦萎縮形成之后，NGF已無(wú)法逆轉(zhuǎn)死亡的神經(jīng)元，所以后期的應(yīng)用以顱腦損傷3個(gè)月內(nèi)為宜。

有研究認(rèn)為NGF為水溶性大分子物質(zhì)，難以透過(guò)血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），給NGF在顱腦外傷治療上帶來(lái)了困惑。但有研究發(fā)現(xiàn)[22]：在靜脈注射N(xiāo)GF 30 min時(shí)腦組織含量達(dá)到頂峰，維持約2 h BBB通透率為4%左右，而NGF的高流入量不能被簡(jiǎn)單的解釋為一般彌散作用，有人認(rèn)為可能是由于α和γ亞基的作用使得NGF對(duì)于BBB具有良好的通透性。也有研究顯示[23]，在一般情況下，NGF約有30%能夠透過(guò)血腦屏障。在發(fā)生顱腦損傷時(shí)，血腦屏障被破壞，能增加NGF繞過(guò)BBB直接到達(dá)受損神經(jīng)組織；由此也有學(xué)者采用腦組織局部用藥、腦室內(nèi)注射藥物或局部植入物的方法繞過(guò)BBB，增加受損腦組織NGF的濃度。還有學(xué)者認(rèn)為，可以用20%甘露醇靜脈給藥后可暫時(shí)性開(kāi)放血腦屏障，這時(shí)再使用外源性NGF，能增加NGF進(jìn)入腦組織[16，24]，發(fā)揮NGF的神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)作用。NGF 在顱腦外傷治療中，許多研究從不同的途徑給藥，均起到較好療效，并且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，可見(jiàn)NGF在腦外傷時(shí)通過(guò)各種途徑給藥及應(yīng)用藥物暫時(shí)性開(kāi)放血腦屏障等方法，可使受損腦組織維持較高NGF水平，對(duì)顱腦損傷效果較好，但NGF具體如何透過(guò)血腦屏障的機(jī)制尚未明確，還需進(jìn)一步研究，以指導(dǎo)更合理用藥，取得更大的療效。目前在顱腦外傷治療上NGF常用途徑主要包括術(shù)后腦組織內(nèi)局部注射、腦室內(nèi)注射、靜脈滴注、肌肉注射等，不同的給藥途徑均有一定的療效，但何種給藥途徑最有效尚無(wú)定論，還需進(jìn)一步研究。

4 前景與展望

NGF是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一，經(jīng)過(guò)幾十年的不斷研究，從分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、分布到生物學(xué)功能以及NGF受體結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等均先后被闡明。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)表明NGF為多功能因子，在神經(jīng)系統(tǒng)作用主要具有促進(jìn)神經(jīng)元分化、保護(hù)效應(yīng)神經(jīng)元、誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)和再生等多種效應(yīng)。NGF在顱腦損傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)治療的大量臨床研究均顯示了較好的臨床療效，具有良好的前景，給治療帶來(lái)新的希望。

目前NGF 的研究重點(diǎn)仍是NGF 生物學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制、NGF治療的時(shí)機(jī)和強(qiáng)度的選擇、NGF的療效評(píng)估等，其復(fù)雜的作用機(jī)理仍然不是很清楚，對(duì)于神經(jīng)保護(hù)的相關(guān)臨床應(yīng)用療效也需進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2013-02-25）