銀杏葉提取物治療帕金森病輕度認(rèn)知障礙療效觀察

[摘要] 目的 觀察銀杏葉提取物（EGB）對(duì)帕金森病合并輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者認(rèn)知功能的影響。 方法 根據(jù)2012年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)頒布的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，自溫嶺市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及病房、康復(fù)科病房應(yīng)用MoCA量表篩選出PD-MCI患者83例，隨機(jī)分為治療組（43例）及對(duì)照組（40例），兩組均給予基礎(chǔ)治療，治療組另外給予銀杏葉提取物進(jìn)行治療，療程共6個(gè)月，治療前、治療后3個(gè)月及6個(gè)月分別進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）積分測(cè)量，分析比較兩組治療3個(gè)月、6個(gè)月后的MMSE及MoCA積分變化、治療有效率及癡呆轉(zhuǎn)化情況。 結(jié)果 治療組3個(gè)月及6個(gè)月后MMSE及MoCA量表評(píng)分較治療前均增高（P < 0.05），治療組3個(gè)月及6個(gè)月后MMSE及MoCA量表評(píng)分均高于對(duì)照組同期（P < 0.05），治療組3個(gè)月及6個(gè)月后MMSE及MoCA有效率均高于對(duì)照組同期（P < 0.05，P < 0.01），治療組6個(gè)月MMSE及MoCA有效率比3個(gè)月增高（P < 0.05），兩組3個(gè)月及6個(gè)月癡呆轉(zhuǎn)化率比較無(wú)明顯差異（P > 0.05）。 結(jié)論 銀杏葉提取物可以在6個(gè)月內(nèi)持續(xù)改善PD-MCI患者認(rèn)知功能，療效隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。

[關(guān)鍵詞] 銀杏葉提取物；帕金森??；輕度認(rèn)知功能障礙；MMSE；MoCA

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.16 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）31-0109-03

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)異常等一系列運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來(lái)研究者還發(fā)現(xiàn)其存在一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀。認(rèn)知障礙（PD-CI）就是重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，早期表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）。有報(bào)道稱(chēng)，隨著病情進(jìn)展，80%的PD-MCI患者會(huì)發(fā)展為癡呆（PDD）[1]，PDD嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2]。因此，尋求有效藥物對(duì)疾病進(jìn)行早期干預(yù)，阻止和逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙的進(jìn)行性加重具有重要意義。多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)提示銀杏葉提取物（EGB）對(duì)于減少神經(jīng)細(xì)胞損傷、增加神經(jīng)遞質(zhì)含量、促進(jìn)腦功能恢復(fù)有良好作用，臨床上EGB也廣泛用于各種癡呆及認(rèn)知障礙的治療，并取得良好效果[3]。本實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)對(duì)PD-MCI患者EGB治療前后認(rèn)知障礙評(píng)價(jià)探討EGB治療PD-MCI的可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料

采用2012年3月國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)發(fā)布的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1） 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合英國(guó)PD腦庫(kù)原發(fā)性PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②在已明確PD診斷的基礎(chǔ)上，由患者本人或知情者提供，或由臨床醫(yī)師觀察到認(rèn)知功能逐漸下降；③由正式的神經(jīng)心理測(cè)試或總體認(rèn)知功能量表的評(píng)估明確認(rèn)知功能損害；④患者在執(zhí)行復(fù)雜的功能性任務(wù)時(shí)可能會(huì)有輕微困難，但認(rèn)知功能障礙不足以明顯干擾患者功能的獨(dú)立性。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)特別小組提出的PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②其他可引起認(rèn)知功能障礙的原因（如譫妄、卒中、嚴(yán)重的抑郁、代謝異常、藥物不良反應(yīng)或頭部外傷）；③臨床醫(yī)師認(rèn)為存在明顯影響認(rèn)知功能測(cè)試的PD相關(guān)情況（如運(yùn)動(dòng)障礙或嚴(yán)重的焦慮、抑郁、白天過(guò)度嗜睡或精神障礙）。（3）PD-MCI篩查：采用PD-MCI I級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：①對(duì)PD有效的總體認(rèn)知能力量表評(píng)估提示其受損；②在一個(gè)有限的成套測(cè)試（5個(gè)認(rèn)知域中有2～4個(gè)）中，至少有2項(xiàng)測(cè)試受損。本實(shí)驗(yàn)采用MoCA量表（北京版）進(jìn)行病例篩選。

根據(jù)上述原則對(duì)2012年4月～2013年2月來(lái)我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診、病房及康復(fù)科病房治療的帕金森病患者進(jìn)行篩查，共納入83例PD-MCI研究對(duì)象，其中男46例（55.42%），女37例（44.58%），年齡48～74歲，平均（62.25±8.51）歲。均已給予美多巴62.5～187.5 mg口服，（3～4）次/d，繼續(xù)根據(jù)臨床癥狀每5～7 d調(diào)整一次美多巴劑量，遵循慢加藥及低劑量原則。

1.2 方法

1.2.1分組治療 對(duì)篩選出的所有PD-MCI患者進(jìn)行治療前MMSE積分評(píng)估后，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，其中治療組43例，對(duì)照組40例，兩組的年齡、性別比例、文化程度與口服美多巴劑量、用藥前MoCA及MMSE量表評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。在常規(guī)口服抗PD藥物美多巴基礎(chǔ)上，治療組給予口服銀杏葉片（商品名：金納多；通用名：銀杏葉提取物，德國(guó)威瑪舒培博士藥廠），80 mg/次，3次/d），并予健康指導(dǎo)及生活方式干預(yù)，對(duì)照組予健康指導(dǎo)及生活方式干預(yù)，兩組共隨訪6個(gè)月。

1.2.2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 在第3個(gè)月末和第6個(gè)月末對(duì)患者進(jìn)行MoCA量表及MMSE量表檢測(cè)，兩種量表均以得分增加≥4分為顯效， 2～4分為有效，<2分為無(wú)效，評(píng)價(jià)兩組治療前后兩種量表積分情況及EGB療效；根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)特別小組提出的PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]篩選記錄兩組3個(gè)月及6個(gè)月后癡呆人數(shù)，計(jì)算癡呆轉(zhuǎn)化率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中，因不良反應(yīng)退出1例（治療組），另有3例失訪（對(duì)照組），其余79例順利完成實(shí)驗(yàn)，具體結(jié)果如下。

2.1 兩組各時(shí)間點(diǎn)MMSE及MoCA量表積分情況

治療前兩組MMSE積分分別為：治療組（24.82±1.24），對(duì)照組（24.90±1.28），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 0.75，P > 0.05）；治療前兩組 MoCA積分分別為：治療組（22.02±1.20），對(duì)照組（22.26±1.17），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 1.19，P > 0.05）；對(duì)照組3個(gè)月及6個(gè)月后MMSE積分分別為（24.92±1.32）、（24.62±3.51），治療組3個(gè)月及6個(gè)月后MMSE積分分別為（25.91±1.58）、（26.58±2.12），較本組治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 4.96，P < 0.05），與對(duì)照組同期比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 2.38、2.98，P < 0.05、P < 0.01）；對(duì)照組3個(gè)月及6個(gè)月后MoCA積分分別為（22.22±1.63）、（21.78±2.52），治療組3個(gè)月及6個(gè)月MoCA積分分別為（23.26±1.46）、（25.34±2.09），較本組治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 4.96，P < 0.05），較對(duì)照組同期相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 2.21、3.87，P < 0.05、P < 0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后MMSE、MoCA積分比較（x±s）

2.2 兩組治療3個(gè)月及6個(gè)月后MMSE療效比較

治療組3個(gè)月MMSE總有效率為40.48%，對(duì)照組同期為18.92%，二者相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.32，P < 0.05）；治療組6個(gè)月MMSE總有效率為66.67%，對(duì)照組同期為16.21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.42，P<0.01）；治療組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)總有效率相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.79，P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療3個(gè)月及6個(gè)月MoCA療效比較

治療組3個(gè)月MoCA總有效率為47.61%，對(duì)照組同期為24.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.59，P < 0.05）；治療組6個(gè)月MoCA總有效率為69.05%，對(duì)照組同期為21.62%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.77，P < 0.01）；治療組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)總有效率相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.97，P < 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療3個(gè)月及6個(gè)月后MoCA療效比較

2.4 兩組癡呆轉(zhuǎn)化率比較

治療組及對(duì)照組3個(gè)月后無(wú)癡呆患者；6個(gè)月后治療組癡呆1例，癡呆轉(zhuǎn)化率為2.38%，對(duì)照組2例，癡呆轉(zhuǎn)化率為5.40%。兩組同一時(shí)間癡呆轉(zhuǎn)化率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.01，P>0.05）。

3 討論

帕金森病認(rèn)知障礙（PD-CI）是近年來(lái)備受關(guān)注的帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，包括帕金森病輕度認(rèn)知障礙（PD-MCI）以及帕金森病癡呆（PDD）。研究發(fā)現(xiàn)，20%～57%的PD患者在確診后3～5年內(nèi)發(fā)生MCI[6]，每年約有10%的PD患者發(fā)展成癡呆，是正常老年人的6倍，最終80%以上的PD患者會(huì)發(fā)展為癡呆[7]。PDD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療PD-MCI以阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展具有重要臨床意義。

PD-MCI的發(fā)生機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一解釋?zhuān)芯勘砻?，該病的發(fā)生主要與多巴胺能神經(jīng)元丟失、多巴胺耗竭、多巴胺環(huán)路受損以及皮層膽堿能神經(jīng)元減少、膽堿能系統(tǒng)功能減退、相關(guān)膽堿能通路的損傷有關(guān)。另外中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性增加導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷、5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的抑制、去甲腎上腺素及腎上腺素遞質(zhì)系統(tǒng)功能降低均有可能參與PD-MCI的發(fā)生[8]。銀杏葉片（金納多）為銀杏葉提取物（EGB），其主要成份為總黃酮苷及銀杏內(nèi)酯，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有加強(qiáng)腦組織的供氧功能、保護(hù)神經(jīng)元的ATP酶活性、消除自由基、防止過(guò)氧化物在腦組織內(nèi)的蓄積、抑制其對(duì)神經(jīng)元亞細(xì)胞器損害等作用[9]。因此EGB能夠通過(guò)以上作用機(jī)制達(dá)到治療PD-MCI的目的。

MMSE量表是由Folstein等編制的評(píng)估認(rèn)知功能狀態(tài)的量表，其操作簡(jiǎn)單，敏感性較高，是國(guó)際上廣泛應(yīng)用的認(rèn)知障礙篩查工具之一，適用于大規(guī)模篩查研究[10]。MMSE單獨(dú)使用對(duì)MCI特異性高，但敏感度低，因此大多數(shù)學(xué)者主張MMSE和其他認(rèn)知測(cè)試聯(lián)合篩查[11]。MoCA量表是Nasreddine等編制的專(zhuān)用于篩查MCI工具，評(píng)測(cè)范圍較MMSE廣泛，且強(qiáng)調(diào)對(duì)于執(zhí)行功能、語(yǔ)言以及空間能力方面，相應(yīng)項(xiàng)目的難度均大于MMSE[12]，因此，本實(shí)驗(yàn)采用MoCA量表選入PD-MCI患者，二者結(jié)合觀察銀杏葉提取物治療效果，有較高的敏感性和特異性，能較全面地評(píng)定療效。

本實(shí)驗(yàn)觀察銀杏提取物對(duì)PD-MCI的影響，發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月及6個(gè)月后，MMSE及MoCA積分均升高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說(shuō)明銀杏葉提取物能在半年內(nèi)持續(xù)改善PD-MCI。3個(gè)月時(shí)MMSE積分評(píng)估總有效率為40.48%，6個(gè)月時(shí)為60.67%，3個(gè)月MoCA積分評(píng)估總有效率為47.61%，6個(gè)月時(shí)為69.05%，兩種積分評(píng)價(jià)前后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)有效率的增加均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說(shuō)明半年內(nèi)隨時(shí)間延長(zhǎng)療效逐漸加強(qiáng)。3個(gè)月后兩組均無(wú)患者進(jìn)展為癡呆，6個(gè)月后治療組癡呆轉(zhuǎn)化率為2.38%，對(duì)照組為5.40%，兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可能與樣本量較少以及觀察時(shí)間較短有關(guān)。從本實(shí)驗(yàn)看來(lái)，銀杏葉提取物對(duì)MMSE及MoCA量表所涵蓋的認(rèn)知范圍均表現(xiàn)出較好的改善作用。

本實(shí)驗(yàn)表明，銀杏葉對(duì)于治療PD-MCI有良好作用，可以改善PD-MCI癥狀，且6個(gè)月內(nèi)療效隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，但由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，長(zhǎng)期療效及是否能降低PD-MCI的癡呆轉(zhuǎn)化率還有待于擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間以明確。另外本研究未使用安慰劑對(duì)照，安慰劑作用尚未排除，有待于進(jìn)一步設(shè)置安慰劑組觀察實(shí)驗(yàn)。

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（收稿日期：2013-08-05）