白芍總苷聯合潑尼松治療多發(fā)性肌炎的療效分析

[摘要] 目的 觀察白芍總苷（TGP）聯合潑尼松治療多發(fā)性肌炎（PM）的療效和安全性。 方法 25例PM患者納入研究并隨機分為兩組，白芍總苷聯合潑尼松治療組（A組）14例，單用潑尼松治療組（B組）11例。所有病例隨訪24周。隨訪過程監(jiān)測肌酸肌酶（CK）、 天冬酸氨基轉移酶（AST）、 乳酸脫氫酶（LDH）以及激素用量的變化。 結果 隨訪終點，兩組的肌酶均較基線有明顯下降（P<0.01）。但A組的CK、LDH下降更明顯且更快（P<0.05）。A組平均激素累積量4 130 mg，明顯低于B組的5 005 mg（P<0.01）。兩組間的不良反應發(fā)生率無顯著差異（P>0.05）。結論 白芍總苷聯合潑尼松治療多發(fā)性肌炎療效佳且安全性好。

[關鍵詞] 白芍總苷；潑尼松；多發(fā)性肌炎

[中圖分類號] R746 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）31-0053-03

多發(fā)性肌炎（PM）是一種以對稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無力為主要表現的嚴重威脅患者身心健康的自身免疫性疾病， 可合并心臟、肺、腎和肝臟等多臟器損害。病理上以骨骼肌纖維變性及間質性炎癥改變?yōu)樘卣?。我國PM 并不少見， 但發(fā)病率尚不清楚。主要見于成年人。糖皮質激素是治療多發(fā)性肌炎的首選藥物，然而糖皮質激素雖然可使部分患者病情緩解，但大劑量或長期應用激素的不良反應多，減量過程中病情容易反復，且部分患者對激素治療效果欠佳。臨床上有醫(yī)師嘗試應用激素聯合甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療多發(fā)性肌炎，效果不確切[1]，且免疫抑制劑的不良反應并不少見，部分患者不能耐受。白芍總苷是一種由芍藥植物根提取的一組糖苷類物質，具有多途徑抑制自身免疫反應，以及抗炎、止痛、護肝作用， 而且不良反應少而輕微，在自身免疫性疾病治療中有其獨特價值[2]。既往報道白芍總苷治療PM資料很少，筆者于2007年1月～2012年6月期間觀察白芍總苷聯合激素治療 PM，獲得良好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

25例PM為2007年1月～2012年6月期間我院風濕科首診病例，均符合1975 年Bohan 和Peter 制定的診斷標準[3]，并排除合并惡性腫瘤。隨機分為兩組，A組14例，采用白芍總苷聯合潑尼松治療，男女比例1∶1.3（6/8），平均年齡（47.2±13.6）歲。B組11例，采用潑尼松單藥治療，男女比例為1∶1.8（4/7），平均年齡（51.7±8.2）歲。兩組病例的年齡、性別差異無顯著性（P>0.05）。所有病例隨訪24周以上，并獲得醫(yī)院倫理委員會同意及患者知情同意。

1.2 方法

A組應用白芍總苷聯合激素治療，白芍總苷（商品名：帕夫林，寧波立華制藥有限公司生產，國藥準字H20055058）用法0.6 g/次， 3次/d。激素起始劑量為每天潑尼松 （1～2）mg/（kg·d）（60～100 mg/d），CK恢復正?；蜈呌谡＜芭R床肌力改善后，在醫(yī)師指導下逐漸減量。B組潑尼松應用原則同A組。記錄患者治療前及治療第2、4、8、12、24周共6個隨訪點的肌酸肌酶（CK）、 天冬酸氨基轉移酶（AST）、 乳酸脫氫酶 （LDH ）及激素用量的情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計處理。組間肌酶值比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，激素累積量的比較采用Mann-Whitney U檢驗。組間肌酶正常者比例和不良反應發(fā)生率的比較采用χ2檢驗或精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肌酶變化

基線及隨訪過程中，A組與B組肌酶譜變化見表1?；€時，白芍總苷聯合潑尼松組（A組）與單用潑尼松組（B組）的CK、AST、LDH數值比較，P值分別為0.647、0.935、0.687，無統(tǒng)計學差異。隨訪治療中，兩組的肌酶值均有不同程度下降。A組，治療2周的CK、LDH和AST的均值分別為（4 186.79±2 003.06）U/L、（589.57±157.78）U/L和（663.50±197.78）U/L，與基線比較均有明顯下降（P<0.001），并在其后的隨訪中呈進行性下降的趨勢。B組，CK在治療2周后開始出現明顯下降（與基線比較，P<0.001），但AST和LDH在治療4周后才開始出現明顯下降（與基線比較，P值分別為0.003、0.002）。比較A組和B組的肌酶譜數值，A組的CK在隨訪第2、4、8、12周均低于B組， P值分別為0.001、<0.001、<0.001、0.038，差異有統(tǒng)計學意義，隨訪至24周兩組差異不明顯（P=0.095）；兩組的AST在第2、4、8、12、24周不同隨訪點進行比較，P值分別為0.893，0.809，0.107， 0.058，0.936，組間差異不明顯；A組的LDH在隨訪第4、8、12周均低于B組，P值分別為0.006、0.014、0.018，有統(tǒng)計意義，但隨訪至24周時兩組差異不明顯（P=0.07）。

隨訪至第4、8和12周，CK恢復正常的患者比例在A組分別為57.%（8/14）、92.9%（13/14）、100%（14/14），B組分別為0%（0/11）、27.3%（3/11）、90.1%（10/11）。A組在第4、8周CK恢復正常的患者比例高于B組，P值分別為0.003和0.002，差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 激素累積量的比較

隨訪至終點時（24周），A組的平均激素累積量為4 130 mg（3 990～5 005 mg），B組的平均激素累積量為5 005 mg（4795～5285 mg），差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.001）。

2.3 不良反應

A組有2例患者用藥初期出現一過性輕微腹瀉，不影響繼續(xù)治療。B組未見不良反應者。組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.487）。

3 討論

肌酶的變化與PM病情密切相關[3，4]。肌酶的升高多在PM的活動期，此時肌細胞變性、壞死， 細胞內酶釋放入血，包括CK、LDH、AST等，其中以CK的敏感性最高。因此，肌酶的檢測也是觀察病情演變的一個重要生化指標。本研究入組病例肌酶均有不同程度升高，其中以CK最為明顯，治療后在患者癥狀改善的同時均有不同程度的下降，以CK下降最快，進一步印證了CK在PM病情變化中的監(jiān)測作用。比較A組和B組的CK數值，基線比較無差異，但A組的CK在隨訪2、4、8、12周均低于B組（P<0.05）。在第8周訪視點上，A組和B組CK恢復正常的患者分別占92.9%和27.3%（P=0.003），可見TGP聯合潑尼松治療PM，肌酶下降的幅度及速度較單獨使用潑尼松快。上述結果提示白芍總苷聯合潑尼松治療多發(fā)性肌炎，效果更佳且起效更快。

目前，糖皮質激素仍是治療PM的首選藥物，用法尚無統(tǒng)一標準，一般持續(xù)2年以上，長期應用常帶來一些明顯的不良反應，其主要不良反應是引起糖、 蛋白質、 脂肪及水電解質等一系列物質代謝紊亂，破壞機體的防御系統(tǒng)和抑制免疫反應能力，也有可能出現激素相關性疾病，臨床上為提高療效、減少激素用量、減少不良反應，常聯合免疫抑制劑。但甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑存在肝損害、骨髓抑制等不良反應風險，由于肝臟及肌肉均有AST、ALT兩酶分布，所以PM患者診療過程中出現AST、ALT升高，是疾病活動還是藥物性肝損害，須仔細分析，作全面的鑒別診斷。而TGP在一定程度上解決了這一矛盾，除了治療作用外，TGP有明確的肝臟保護作用[5-7]，可有效減輕其他抗風濕藥物的不良反應，作為聯合用藥與輔助用藥，具有相當廣闊的前景。藥物及臨床研究[8]，TGP 是一種劑量依賴性雙向作用、無明顯毒性的新型抗炎免疫調節(jié)藥，能抑制抗原提呈，阻斷淋巴細胞激活和進一步增殖，在多個環(huán)節(jié)影響自身免疫性疾病的細胞免疫、體液免疫和炎癥過程，可以調節(jié) Th1/Th2 細胞的平衡，抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等合成與釋放，這為TGP用于自身免疫病的治療提供了理論基礎，而PM是以細胞免疫損傷為主，各種細胞因子、趨化因子和黏附分子在其免疫病理反應過程中發(fā)揮重要作用[9]，筆者嘗試采用白芍總苷聯合潑尼松治療PM，結果不單肌酶下降速度較單用潑尼松快，而且平均激素累積量比單用潑尼松組明顯減少，兩組間差異有顯著性。一方面是可能由于TGP的免疫調節(jié)作用，使病情改善快，激素減量快；另一方面可能由于TGP對下丘腦-垂體-腎上腺軸具有雙向調節(jié)功能，能激活內源性激素的分泌，從而減少激素用量，降低激素不良反應，防止激素撤減后病情反彈[10]。在系統(tǒng)紅斑狼瘡的治療中也證實了聯合應用TGP可使糖皮質激素用量減少[11，12]。

綜上所述，白芍總苷聯合潑尼松治療多發(fā)性肌炎，可提高療效并減少激素用量，且不良反應發(fā)生率低。因此，應引起重視及臨床早期應用。當然，其長期療效和安全性尚需更大樣本的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證。另外，它能否縮短多發(fā)性肌炎療程，減少停藥后復發(fā)幾率，尚需進一步觀察。

[參考文獻]

[1] 倪曉艷，王國春. 多發(fā)性肌炎和皮肌炎的治療現狀[J]. 臨床內科雜志，2008，12：811-814.

[2] 張源潮，孫紅勝，潘正論，等.白芍總苷在風濕免疫病中的研究進展[J]. 世界臨床藥物，2010，31（8）：449-453

[3] 中華醫(yī)學會風濕病學分會. 2010多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南. 中華風濕病學雜志，2010，12：828-829

[4] 蔡秀英，金蕾. 多發(fā)性肌炎的研究現狀[J]. 國外醫(yī)學：神經病學神經外科學分冊，2005，32（3）：271.

[5] Chen Z，Li XP，Li ZJ，et al. Reduced hepatotoxicity by total glucosides of paeony in combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol，2013，15（3）：474-477.

[6] 萬琦兵，楊惠琴. 白芍總苷聯合甲強龍片治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝損害62 例[J]. 中西醫(yī)結合肝病雜志，2009，19（3）：181-182.

[7] 張大昌，朱電波，葉海林. 白芍總苷治療風濕免疫性疾病肝損害的療效觀察[J]. 安徽醫(yī)藥，2005，9：341.

[8] 馬麗，李作孝. 白芍總苷的免疫調節(jié)功能及其臨床應用[J]. 中國實驗方劑學雜志，2010，16（17）：244-246.

[9] 謝瑤，王國春. 炎性肌病的免疫病理機制研究進展[J]. 中華風濕病學雜志，2004，11：685.

[10] 周輝，張安平，陳敏珠，等. 白芍總甙對應激大鼠下丘腦一垂體一腎上腺軸和免疫功能的調節(jié)[J]. 中國藥理學通報，1994，（6）：429-432

[11] 祝玉慧，魏春華. 白芍總甙聯合小劑量激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡35例臨床觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2009，49（5）：100-101.

[12] 帥宗文，徐建華，劉爽，等. 白芍總甙輔助治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床觀察[J]. 中國中西醫(yī)結合雜志，2003，23：188-191.

（收稿日期：2013-07-11）