抗腫瘤光敏劑的研究進(jìn)展

蔡良知（綜述），黃明東，陳 卓（審校）

2.中國科學(xué)院 福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所結(jié)構(gòu)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中丹腫瘤與蛋白水解酶研究中心，福州350002；

3.中國科學(xué)院 研究生院，北京 100049

光動力學(xué)療法（Photodynamic therapy，PDT）是目前最具前途的非侵入性治療惡性腫瘤的方法之一。該療法主要通過光敏劑在特定波長光源的激發(fā)下發(fā)生光動力學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生單線態(tài)氧而發(fā)揮其破壞腫瘤細(xì)胞的作用。與傳統(tǒng)的三大腫瘤治療手段（手術(shù)、放療和化療）不同，PDT對靶組織及損傷程度均具有選擇性，從而減少了對正常組織的損傷。目前，繼美國之后，日本、荷蘭和加拿大等國的衛(wèi)生部門已相繼確認(rèn)了這一腫瘤新療法的合法性，尤其是近年來隨著一些光敏劑、光激活裝置以及導(dǎo)光系統(tǒng)的發(fā)展，PDT在腫瘤方面的治療應(yīng)用愈加受到人們關(guān)注[1－2]。

PDT的兩個關(guān)鍵因素是光敏劑和與之相匹配的特定波長的照射光。光敏劑的光動力活性、光吸收特性及其靶向特性，決定了其臨床的可用性和適用范圍。照射光的波長必須與光敏劑相匹配才能產(chǎn)生強(qiáng)烈的光動力效應(yīng)，而且，照射光輸出的穩(wěn)定性和投照的可靠性也是決定PDT治療效果的重要可控因素。因此，光動力效應(yīng)是否可用于疾病治療有兩個前提條件：一是特定病變組織對光敏劑的攝取和存留；二是靶部位較易受到光的照射。通常，實(shí)體惡性腫瘤、某些癌前病變及一些良性病變可較多攝取和存留光敏劑，只要這些病灶處于激光光纖的照射范圍，光動力效應(yīng)就能發(fā)揮其治療功效。

關(guān)于PDT的作用機(jī)制，目前普遍認(rèn)為PDT所致細(xì)胞死亡涉及細(xì)胞凋亡（apoptosis）、壞死（necrosis）和自噬（autophagic cell death），其中凋亡被認(rèn)為是其導(dǎo)致細(xì)胞死亡的主要途徑[3－4]。通常認(rèn)為，細(xì)胞凋亡的發(fā)生受凋亡相關(guān)基因的調(diào)控，但研究者發(fā)現(xiàn)，PDT導(dǎo)致細(xì)胞死亡不在染色體水平，而是在亞細(xì)胞水平，如細(xì)胞膜、線粒體等。因此，光動力效應(yīng)對分子基因的影響是否存在尚有爭議。此外，PDT還可直接或間接誘發(fā)一系列免疫應(yīng)答反應(yīng)[5]，由此帶來的生物效應(yīng)及抗腫瘤作用也是其研究的一個重要課題。

光敏劑的選擇與使用是PDT的核心問題。在光敏劑的發(fā)展過程中，迄今只有少數(shù)幾種光敏劑得到官方批準(zhǔn)。筆者對近年來光敏劑在抗腫瘤應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，旨在為研發(fā)更穩(wěn)定且更具有靶向性的抗腫瘤光敏劑分子提供理論依據(jù)。

1 第一代光敏劑

最早用于PDT的光敏劑是HpD，其有效成分主要是雙血卟啉醚或酯（Dihaematoporphyrin ethers and esters，DHE）。HpD經(jīng)精制、提純后的產(chǎn)物光敏素Ⅱ（PhotofrinⅡ，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1）中DHE等有效成分的含量在80%以上。光敏素Ⅱ在人體內(nèi)的半衰期高達(dá)100h以上，在最大的腫瘤與正常組織的濃度比出現(xiàn)在給藥后24～72h。1993年，光敏素Ⅱ由加拿大QLT公司（Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc）正式投產(chǎn)，商品名為卟非姆鈉（Porfimer Sodium），1994－1997年該藥先后在美國、加拿大、法國、日本、荷蘭、意大利、西班牙和德國等國注冊上市。這是迄今為止唯一獲準(zhǔn)在臨床上正式用于多種實(shí)體惡性腫瘤治療的光敏藥物。我國曾在1980年代先后研制成功3種臨床試用的混合卟啉制劑：癌卟啉（HpD，北京）、癌光啉（PsD－007，上海）和光卟啉（HpD，揚(yáng)州）。北京HpD（商品名為血卟啉鈉）中DHE等有效成分的含量在25%左右；癌光啉制劑中光敏活性成分包括血卟啉單甲醚（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）、甲氧基乙基乙烯基次卟啉和血卟啉二甲醚等，含量在80%以上，與卟非姆鈉近似。

上述這些以HpD為代表的混合卟啉類光敏劑均屬于第一代光敏劑，它們在臨床上雖療效肯定，但有許多不足之處：組分復(fù)雜，各成分在PDT中的作用至今不明確；對腫瘤的組織選擇性和光動力學(xué)活性的穩(wěn)定性較差；易引起皮膚光過敏反應(yīng)，需要的避光時間長；其最大吸收波長（380～420nm）不在對人體組織透過率較佳的紅外波長區(qū)（650～750 nm），治療深度僅0.5cm，對大而深的腫瘤療效不理想。

圖1 PhotofrinⅡ化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 1 Chemical structure diagram of PhotofrinⅡ

2 第二代光敏劑

第二代光敏劑大多是卟啉類化合物的衍生物，包括卟啉、卟吩、紅紫素、內(nèi)源性卟啉，以及金屬酞菁、稠環(huán)醌類化合物等，它們在光動力活性、吸收光譜和對組織的選擇性方面均比第一代光敏劑有了很大改進(jìn)[6]。目前有些第二代光敏劑已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，其商品化和臨床應(yīng)用前景較為樂觀。

2.1 血卟啉單甲醚（HMME） HMME是我國首創(chuàng)的一種單體卟啉，具有成分單一、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定明確、腫瘤攝取率高、對體內(nèi)外癌細(xì)胞具明顯殺傷作用且藥物消除較快、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[7]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。它對消化道惡性腫瘤療效較好，對移植靜脈內(nèi)膜增生也有抑制作用，可用于延緩靜脈橋再狹窄進(jìn)程。此外，HMME可在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，其介導(dǎo)的PDT可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡[8]。有證據(jù)表明，HMME的光動力效應(yīng)是其對線粒體跨膜電位和鈣離子通道的干擾所致[9]。

2.2 氫化卟啉 氫化卟啉因其卟啉雙鍵的釋放使其在紅光區(qū)的吸收系數(shù)增高，適于對組織具有較強(qiáng)穿透性的光源。較具代表性的光敏劑間－四羥基二氫卟吩（m－THPC，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3）所介導(dǎo)的PDT可用于惡性間皮瘤和復(fù)發(fā)乳癌的治療：其單線態(tài)氧產(chǎn)率高，在652nm和514nm的光敏化殺傷作用分別是HpD及PhotofrinⅡ的100倍和10倍；對腫瘤選擇性高，經(jīng)腫瘤組織選擇性攝取后，濃度可達(dá)正常組織的14倍；在體內(nèi)代謝快、副作用小，皮膚光敏性低，只需避光10d左右。

圖2 血卟啉單甲醚化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 2 Chemical structure diagram of hematoporphyrin monomethyl ether（HMME）

圖3 間－四羥基二氫卟吩化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 3 Chemical structure diagram of meta－tetra－（m－h(huán)ydroxyphenyl）chlorin（m－THPC）

2.3 酞菁類 酞菁類光敏劑（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4）被認(rèn)為是目前最具潛力的第二代光敏劑之一。酞菁的組成結(jié)構(gòu)與血卟啉相似，其最大吸收波長位于易透過人體組織的紅外區(qū)域，具有良好的光催化、光敏化性能[10－14]；對波長400～600nm 的光沒有強(qiáng)吸收，故其皮膚光敏反應(yīng)??；經(jīng)體內(nèi)注射給藥后1～3h即可在腫瘤組織中達(dá)高峰，產(chǎn)生光動力學(xué)作用快。

圖4 酞菁類光敏劑化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 4 Chemical structure diagram of phthalocyanine photosensitizers

2.4 葉綠素降解衍生物 葉綠素（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5）降解衍生物包括二氫卟吩e6（chlorin e6）、二氫卟吩e4（chlorin e4）、二氫卟吩P6（chlorin P6）、脫鎂葉綠酸a（pheophorbide a）、紫紅素－18（purpurin－18）等及其衍生物。其中，二氫卟吩e6衍生物單天 冬 氨 酸 酰 胺基二氫 卟 吩 （mono－L－aspartyl chlorine e6，NPe6）對肺部淺表鱗狀細(xì)胞癌療效顯著，現(xiàn)已進(jìn)入二期臨床試用：最大吸收波長664nm處的吸收系數(shù)是HpD的10倍；在體內(nèi)存留時間短，清除快，幾乎不引起皮膚光敏反應(yīng)。二氫卟吩P6具有良好的溶解度和單線態(tài)氧產(chǎn)率，在非極性溶劑中的最大吸收波長為674nm，比二氫卟吩e6作為PDT光敏劑更具優(yōu)異性。此外，多在650～670nm處有強(qiáng)吸收峰的紫紅素家族，包括初紅紫素（ET2）、八乙基紅紫素（NT2）等，由于紫紅素不溶于水，常以脂制體、油乳劑或其它包裹復(fù)合物的形式存在。紫紅素－18具有理想的可見光695nm吸收波長以及高單線態(tài)氧產(chǎn)率，對深處腫瘤組織獨(dú)具優(yōu)勢。目前認(rèn)為，其主要通過與DNA結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤療效。

圖5 葉綠素化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 5 Chemical structure diagram of chlorophyll

2.5 苯并卟啉衍生物（benzoporphyrin derivative，BpD） BpD既有與HpD相似的卟啉母核，又有與二氫卟吩類似的紅光區(qū)高吸收系數(shù)，因此，被認(rèn)為是PDT抗腫瘤較理想的光敏劑之一。BpD單酸環(huán)A （benzoporphrin derivative monoacid ring A，BpD－MA）于2000年被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)試用于腫瘤和視網(wǎng)膜黃斑變性的臨床治療，是目前唯一被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的第二代光敏劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6。BpD－MA具有較高的三線態(tài)氧產(chǎn)率（φr＝0.68）和單線態(tài)氧產(chǎn)率（φΔ＝0.78），對腫瘤細(xì)胞及異常增生細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用；其最大吸收峰在690nm，可用于治療人體內(nèi)位置較深且較大的腫瘤組織；在靶組織處能快速集中，藥物進(jìn)入體內(nèi)5min后即可進(jìn)行光照，而不象用HpD那樣要有2d等待時間；在正常組織處能被快速清除等優(yōu)點(diǎn)。但是，BpD－MA是源自天然產(chǎn)物的半合成產(chǎn)物，合成過程較復(fù)雜，總體產(chǎn)率低，故原料合成的成本高，同時其成品藥物Verteporfin的制劑成本也很高，極大限制了其臨床應(yīng)用。目前該藥還未在我國注冊上市。

圖6 苯并卟啉衍生物單酸環(huán)A化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 6 Chemical structure diagram of benzoporphrin derivative monoacid ring A

2.6 5－氨基酮戊酸 5－氨基酮戊酸（5－aminolevulinic acid，5－ALA）是一種內(nèi)源性光敏劑，是甘氨酸合成原卟啉Ⅸ（ProtoporphyrinⅨ，PpⅨ）進(jìn)而轉(zhuǎn)化成亞鐵血紅素過程中的一種中間產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖7。PpⅨ是細(xì)胞的正常成份，毒性低、代謝快，在很多腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性聚集，在胃腸道腫瘤內(nèi)比周圍組織濃度高8～15倍，在皮膚乳腺腫瘤內(nèi)比周圍正常組織高10倍左右。5－ALA的最佳激發(fā)波長為635nm，自1990年試用于臨床以來，治療皮膚癌、食管癌、胃腸道腫、膀胱癌及肺癌的效果得到了肯定。

圖7 5－ALA化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 7 Chemical structure diagram of 5－aminolevulinic acid（5－ALA）

2.7 竹紅菌素 竹紅菌素（Hypocrellin，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖8）分為竹紅菌素甲素、竹紅菌乙素和竹紅菌丙素，是從我國云南的一種箭竹的竹果中提取出的天然產(chǎn)物。該類化合物光毒性強(qiáng)而暗毒性低，結(jié)構(gòu)明確、分離純化和結(jié)構(gòu)修飾相對簡單。目前，利用竹紅菌素的母體分子合成的部分衍生物的理化特性和光動力效率已達(dá)到或優(yōu)于國外最新光敏劑。

圖8 竹紅菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖Fig 8 Chemical structure diagram of hypocrellin

2.8 二苯基卟吩 和上述提及的HMME、竹紅菌素類一樣，二苯基卟吩（Diphenyl－2，3－dihydroxychlorin，DPCOH）也是我國正在研發(fā)的具有獨(dú)立知識產(chǎn)權(quán)的第二代光敏劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖9。該卟吩類光敏劑具有較高的光動力活性（其光毒性是HpD的200倍以上）和單線態(tài)氧量子產(chǎn)率（ΦΔ＝0.70）。

圖9 二苯基卟吩的結(jié)構(gòu)示意圖Fig 9 Chemical structure diagram of diphenyl－2，3－dihydroxychlorin

3 第三代光敏劑

不論是臨床醫(yī)生還是化學(xué)家，大家都一致認(rèn)為進(jìn)入臨床PDT的理想光敏劑應(yīng)具備以下條件：化學(xué)純品；暗毒性低而光毒性高；對靶細(xì)胞選擇性高；長波長處吸收；在體內(nèi)清除快；可通過多種途徑輸入體內(nèi)等。目前，正在研發(fā)的第三代光敏劑主要是在卟啉類及其衍生物、葉綠素降解產(chǎn)物衍生物、以及酞菁類等第二代光敏劑的基礎(chǔ)上，偶聯(lián)具有靶向性的特殊化學(xué)物質(zhì)（即靶向基團(tuán)），以提高光敏劑對腫瘤組織的識別和靶向功能[5]。這些靶向基團(tuán)包括多聚體（Polymers）、脂質(zhì)體（Liposomes）、腫瘤組織表達(dá)的抗原或受體的相應(yīng)抗體和配體等。近年來，多肽在眾多靶向光敏劑中的應(yīng)用研究十分活躍，這主要緣于其細(xì)胞毒性低，滲透性和選擇性好，在合成和修飾方面相對簡單，對一些在腫瘤組織中過量表達(dá)的受體具有靶向性等特點(diǎn)[14]。

關(guān)于多肽在光敏劑抗腫瘤應(yīng)用研究方面的進(jìn)展主要有以下3個方面。

3.1 帶正電荷的透膜多肽 大部分腫瘤細(xì)胞表面帶凈負(fù)電荷，而賴氨酸和精氨酸因所含氨基酸在生理pH下帶正電荷而易于富集在腫瘤細(xì)胞表面，并能穿過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。光敏劑所偶合多肽的帶電量、性質(zhì)、氨基酸序列、螯合金屬離子的存在以及多肽鏈的C端（－OH或－NH2）等都是影響細(xì)胞攝取光敏劑的因素。Chen等報(bào)道，帶有正電荷的五聚賴氨酸和酞菁鋅的偶合物（Pentalysine beta－carbonyl phthalocyanine zinc，ZnPc－5K，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖10）在腫瘤細(xì)胞中的攝取及對腫瘤細(xì)胞的光毒性作用均比帶負(fù)電荷的酞菁同類衍生物強(qiáng)（可高達(dá)20倍）[16]；S180荷瘤小鼠的藥代動力學(xué)研究也顯示，ZnPc－5K具有一定的腫瘤靶向性。Li等合成了一系列含有不同數(shù)目賴氨酸的酞菁鋅偶合物，通過對它們單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率、細(xì)胞攝取率及光動力學(xué)效應(yīng)等進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，帶有正電荷的七聚賴氨酸和酞菁鋅的偶合物因其良好的兩親性而具有最佳的抗腫瘤療效[17]。

圖10 酞菁鋅與五聚賴氨酸偶合物的結(jié)構(gòu)示意圖Fig 10 Chemical structure diagram of ZnPc－5K

3.2 血管靶向多肽 大量血管生成是腫瘤的一大特點(diǎn)。目前，以血管為靶點(diǎn)的光敏劑主要是利用具有靶向性的多肽分子特異性結(jié)合到腫瘤組織的微血管上，從而使所偶聯(lián)的光敏劑分子直接發(fā)揮其光動力學(xué)效應(yīng)，造成血管封閉，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤組織因缺乏營養(yǎng)而枯竭死亡。Tirand等報(bào)道，對內(nèi)皮細(xì)胞受體具有專一性結(jié)合的七肽ATWLPPR與光敏劑TPC偶合后，盡管降低了該多肽與內(nèi)皮細(xì)胞受體的親和力，但偶合物在人體內(nèi)皮細(xì)胞的攝取及其光動力活性均比未偶合多肽的光敏劑顯著增強(qiáng)（增強(qiáng)倍數(shù)約分別為25倍和10倍）[18]。在對移植了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行的相關(guān)藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射TPC－Ahx－ATWLPPR后，在不同器官中該偶合物的降解速率不同，且其主要代謝產(chǎn)物為TPC－Ahx－A，即體內(nèi)降解主要發(fā)生在多肽部分。

3.3 細(xì)胞受體靶向多肽 某些特定序列的肽鏈對腫瘤細(xì)胞具有一定識別功能，將其作為側(cè)基引入光敏劑分子后，可引導(dǎo)光敏劑的靶向給藥。如αVβ3－整合素這種跨膜糖蛋白受體在許多腫瘤細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中過量表達(dá)，其配體三肽 RGD（H－Arg－Gly－Asp－OH）對某些腫瘤和腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞具有一定靶向作用。以葉酸受體（folate receptor，F(xiàn)R）為靶向的光敏劑脫鎂葉綠酸 A－多肽－葉酸（Pyro－peptide－Folate，PPF）是通過靶向識別表達(dá)FR的腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。連接該光敏劑和葉酸的多肽（序列為GDEVDGSGK）提高了該偶合物的水溶性，也提高了藥物分子靶向腫瘤細(xì)胞的輸送效率。Xu等利用在某些腫瘤細(xì)胞表面存在過量表達(dá)的促性腺激素釋放素（GnRH）受體，將光敏劑酞菁鋅與GnRH類似物偶合后形成的ZnPc－GnRH偶合物（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖11）可產(chǎn)生理想的光動力學(xué)療效，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了在光敏劑上偶聯(lián)生物分子不僅能增強(qiáng)光敏劑的水溶性，并且能有效地增加其對腫瘤細(xì)胞的選擇性[20]。

圖11 酞菁鋅與促性腺激素釋放素類似物的偶合物的結(jié)構(gòu)示意圖Fig 11 Chemical structure diagram of ZnPc－GnRH

此外，一些通過介導(dǎo)抗腫瘤藥物的光敏劑也受到人們的關(guān)注，如4－對羥基苯卟啉（Zn2＋）甲氰蝶呤衍生物，這是一個以具有多種生物效應(yīng)并對腫瘤細(xì)胞有一定親和作用的卟啉類光敏劑m－THPP為導(dǎo)向劑，與抗腫瘤藥物甲氨蝶呤經(jīng)化學(xué)偶聯(lián)而成的化合物[21]。由于光敏劑本身具有在病變組織上選擇性聚集的功能，在其發(fā)揮光動力療效的同時加強(qiáng)對腫瘤的靶向性介導(dǎo)，使抗腫瘤藥物更加有效到達(dá)腫瘤組織。這種治療策略將有望從根本上改變現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在的不良反應(yīng)嚴(yán)重、靶向性差、需配合手術(shù)治療等現(xiàn)狀。

4 展 望

近幾十年來，PDT抗腫瘤光敏劑的研究開發(fā)取得了令人矚目的成就，相信隨著研究的深入，更穩(wěn)定且更具有靶向性的抗腫瘤光敏劑分子將不斷涌現(xiàn)。針對目前抗腫瘤光敏劑的研究現(xiàn)狀，筆者認(rèn)為：首先，目前國外衛(wèi)生部門批準(zhǔn)用于臨床的光敏劑只有光敏素Ⅱ，在我國臨床使用的除光敏素Ⅱ外，還有HpD和PsD－007，這些都屬于第一代光敏劑，有諸多不足之處。建議盡快將一些光物理和光化學(xué)性能優(yōu)良且具有良好光動力療效的光敏劑如Npe6、BpD－MA等投入到臨床應(yīng)用中。第二，設(shè)計(jì)合成對腫瘤組織具有高識別功能的新一代光敏劑，如利用偶聯(lián)多聚體、脂質(zhì)體和抗體等提高光敏劑對腫瘤組織的親和力，增強(qiáng)光敏劑的光敏效應(yīng)并同時降低副作用。第三，設(shè)計(jì)合成偶聯(lián)上抗腫瘤藥物的光敏劑，利用光敏劑本身在病變組織的定向功能，介導(dǎo)抗腫瘤藥物高效到達(dá)靶組織，發(fā)揮光敏劑與抗腫瘤藥物的雙重作用。第四，PDT在治療腫瘤方面已取得一定成果，希望不久的將來PDT也能成為治療非腫瘤疾病，如老年失明、冠心病、艾滋病、自身免疫系統(tǒng)疾病和白血病等頑疾的有效手段。

[1]Plaetzer K，Krammer B，Berlanda J，etal.Photophysics and photochemistry of photodynamic therapy：fundamental aspects[J].LasersinMedicalScience，2009，24：259－268.

[2]Robertson C A，Evans D H，Abrahamse H.Photodynamic therapy（PDT）：a short review on cellular mechanisms and cancer research applications for PDT[J].JPhotochemPhotobiolB，2009，96：1－8.

[3]Zhou F，Xing D，Wu S，etal.Intravital imaging of tumor apoptosis with FRET probes during tumor therapy[J].MolImagingBiol，2010，12：63－70.

[4]Banihashemi B，Vlad R，Debeljevic B，etal.Ultrasound imaging of apoptosis in tumor response：novel preclinical monitoring of photodynamic therapy effects[J].CancerRes，2008，68：8590－8596.

[5]Garg A D，Nowis D，Golab J，etal.Photodynamic therapy：illuminating the road from cell death towards anti－tumour immunity[J].Apoptosis，2010，15：1050－1071.

[6]Josefsen L B，Boyle R W.Photodynamic therapy：novel thirdgeneration photosensitizers one step closer[J]？BritishJournalofPharmacology，2008，154：1－3.

[7]Pu Y，Chen W，Yu Z.Research progress of Hemoporfin－part one：preclinical study[J].PhotodiagnosisPhotodynTher，2012，9：180－185.

[8]Cheng J，Li Q，Liang H，etal.Hematoporphyrin monomethyl ether－mediated photodynamic effects on THP－1cell－derived macrophages[J].ChineseJournalofArteriosclerosis，2012：393－396.

[9]Jin H，Zhong X，Wang Z，etal.Sonodynamic effects of hematoporphyrin monomethyl ether on CNE－2cells detected by atomic force microscopy[J].JournalofCellularBiochemistry，2011，112：169－178.

[10]Vittar N B R，Awruch J，Azizuddin K，etal.Caspase－independent apoptosis，in human MCF－7c3breast cancer cells，following photodynamic therapy，with a novel water－soluble phthalocyanine[J].InternationalJournalofBiochemistry ＆CellBiology，2010，42：1123－1131.

[11]Machado A H A，Moraes K C M，Soares C P，etal.Cellular Changes after photodynamic therapy on HEp－2cells using the new ZnPcBr8phthalocyanine[J].PhotomedLaserSurg，2010，28：143－149.

[12]Lopez T，Ortiz E，Alvarez M，etal.Study of the stabilization of zinc phthalocyanine in sol－gel TiO2for photodynamic therapy applications[J].Nanomed－NanotechnolBiolMed，2010，6：777－785.

[13]Gupta S，Dwarakanath B S，Muralidhar K，etal.Non－monotonic changes in clonogenic cell survival induced by disulphonated aluminum phthalocyanine photodynamic treatment in a human glioma cell line[J].JournalofTranslationalMedicine，2010，8：1－14.

[14]Suchan A，Nackiewicz J，Hnatejko Z，etal.Spectral studies of zinc octacarboxyphthalocyanine aggregation[J].Dyesand Pigments，2009，80：239－244.

[15]Chen H，Chen J，Chen N，etal.Applications of peptide conjugated photosensitizers in photodynamic therapy[J].Prog BiochemBiophys，2009，36：1106－1113.

[16]Chen Z，Zhou S，Chen J，etal.Pentalysine beta－carbonylphthalocyanine zinc：an effective tumor－targeting photosensitizer for photodynamic therapy[J].Chemmedchem，2010，5：890－898.

[17]Li L，Luo Z，Chen Z，etal.Enhanced photodynamic efficacy of zinc phthalocyanine by conjugating to heptalysine[J].BioconjugChem，2012，23：2168－2172.

[18]Tirand L，F(xiàn)rochot C，Vanderesse R，etal.A peptide competing with VEGF165binding on neuropilin－1mediates targeting of a chlorin－type photosensitizer and potentiates its photodynamic activity in human endothelial cells[J].JControl Release，2006，111：153－164.

[19]Stefflova K，Chen J，Marotta D，etal.Photodynamic therapy agent with a built－in apoptosis sensor for evaluating its own therapeutic outcome in situ[J].JMedChem，2006，49：3850－3856.

[20]Xu P，Chen J，Chen Z，etal.Receptor－targeting phthalocyanine photosensitizer for improving antitumor photocytotoxicity[J].PloSone，2012，7：e37051.

[21]Yan X，Wu F，Lu L，etal.Studies on porphyrin mediated anticancer drug[J].ActaChimicaSinca，2003，61：721－723.