葉酸聯(lián)合普伐他汀對頸動(dòng)脈狹窄患者炎癥因子的作用

溫慧軍，楊金鎖，張建軍，張改霞

多數(shù)腦梗死由動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈狹窄引起。頸動(dòng)脈粥樣硬化及在此基礎(chǔ)上形成的頸動(dòng)脈狹窄為導(dǎo)致缺血性腦血管病的主要原因之一［1］。本研究探討葉酸、普伐他汀單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)用時(shí)對頸動(dòng)脈狹窄患者炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、D-二聚體（DD）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇寶雞市中心醫(yī)院2011年5月—2012年4月頸動(dòng)脈狹窄患者150例，入選所有患者均經(jīng)DSA檢查證實(shí)為單側(cè)或雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄。排除標(biāo)準(zhǔn)：已進(jìn)行溶栓治療、腦出血、腦栓塞、腦腫瘤、顱內(nèi)或全身感染、嚴(yán)重心肝腎疾病、自身免疫性疾病、手術(shù)外傷、周圍血管閉塞性疾病、精神病、意識(shí)障礙、癲癇病史、癡呆病史，半年內(nèi)服用過其他降脂藥物，服用過雌激素、卡馬西平、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑而影響測定結(jié)果的患者。150例患者隨機(jī)分為3組，葉酸組48例，男性27例，女性21例；年齡47.4歲～78.1歲（63.6歲±10.5歲）。普伐他汀組52例，男性25例，女性27例；年齡46.7歲～77.1歲（64.3歲±11.7歲）。葉酸聯(lián)合普伐他汀組50例，男性26例，女性24例，年齡48.1歲～78.2歲（65.3歲±12.4歲）。3組性別、年齡及一般狀況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集 晨起空腹抽取肘正中靜脈血5mL，其中2 mL血液加肝素抗凝，混勻，立即低溫離心后，取血漿置-20℃冰箱待測。另外3mL血液不加抗凝劑于另一試管中，分離血清后置-20℃冰箱待測。

1.2.2 血TNF-α、IL-6及DD的測定 使用芬蘭雷勃 MK3全自動(dòng)酶標(biāo)儀采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TNF-α、IL-6水平；DD濃度測定采用乳膠凝集法，儀器使用德國生產(chǎn)的OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.3 全腦血管造影檢查 均經(jīng)股動(dòng)脈插管選擇性全腦血管造影檢查，血管狹窄程度采用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)（NASCET）方法進(jìn)行 評 估［2］。狹 窄 程 度 分 為 輕度 狹 窄 （＜50%）、中度狹窄（50%～69%）、重度狹窄（70%～99%）及閉塞4級。

1.2.4 給藥方法 3組患者除給予頸動(dòng)脈粥樣硬化的常規(guī)處理外。葉酸組給予口服（晚餐后半小時(shí)）葉酸（上海信誼黃河制藥公司，國藥準(zhǔn)字H31020147）5mg，每日1次。普伐他汀組給予口服（晚餐后半小時(shí)）普伐他?。ㄈA北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050736）10mg，每日1次。葉酸聯(lián)合普伐他汀組給予葉酸和普伐他汀同時(shí)口服，服藥劑量、次數(shù)及時(shí)間同前。

1.2.5 觀察指標(biāo) 持續(xù)治療8周后復(fù)查血TNF-α、IL-6及DD數(shù)值，測定方法同前。觀察期間3組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用藥前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析及q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

3組患者在用藥前TNF-α、IL-6及DD濃度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者用藥前后TNF-α、IL-6及DD濃度比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。用藥后3組間TNF-α、IL-6及DD濃度比較，葉酸組與葉酸聯(lián)合普伐他汀組，普伐他汀組與葉酸聯(lián)合普伐他汀組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 3組血TNF-α、IL-6及DD濃度的比較（x±s）

3 討 論

頸動(dòng)脈狹窄通常位于頸動(dòng)脈分叉處，此處的剪切力易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害，隨后導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集、遷移和平滑肌細(xì)胞增生，同時(shí)釋放各種細(xì)胞因子和趨化因子，最終導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊和狹窄，頸動(dòng)脈斑塊由伴有炎細(xì)胞浸潤的脂質(zhì)核心和纖維帽組成［3］。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈狹窄的形成及進(jìn)展過程中起著十分重要的作用［4］?；A(chǔ)研究表明，IL-6為促炎性細(xì)胞因子，在頸動(dòng)脈斑塊，尤其是不穩(wěn)定性斑塊中表達(dá)明顯升高［5］，IL-6可通過體液和細(xì)胞免疫功能在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，而血管內(nèi)皮的損傷可通過多種反應(yīng)使TNF-α釋放增加，使相關(guān)抗體大量產(chǎn)生，形成免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮導(dǎo)致血栓形成。TNF-α主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子 ，促使血栓形成，并且還可刺激多種炎癥因子生成，直接發(fā)揮促炎作用［6-8］。DD是反映血漿高凝狀態(tài)的敏感指標(biāo)，與缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系［9，10］，是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，為纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段，是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶活性唯一確切的特異性分子級標(biāo)志物，為判斷血栓形成直接而實(shí)用的指標(biāo)，其作用機(jī)制可能是炎癥可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮功能紊亂引起血管痙攣，而血管痙攣可誘發(fā)血液瘀滯，使血管內(nèi)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，最后形成DD，DD進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成。血TNF-α、IL-6及DD水平與動(dòng)脈硬化乃至動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)，因此降低血TNF-α、IL-6及DD水平對防治動(dòng)脈硬化有十分積極的作用。

普伐他汀是第三代他汀類調(diào)脂藥，能通過多種途徑防治動(dòng)脈粥樣硬化的形成，這與其非調(diào)脂作用密切相關(guān)［10］。普伐他汀能夠作用于多種炎性細(xì)胞，抑制炎性細(xì)胞因子、改善血管內(nèi)皮功能。葉酸是體內(nèi)重要生化反應(yīng)中一碳單位的運(yùn)載體，可以通過蛋氨酸代謝影響神經(jīng)介質(zhì)以及血紅蛋白的合成，葉酸通過參與蛋氨酸代謝來降低血漿同型半胱氨酸的濃度，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［11］。葉酸的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用可能與其抗炎作用有關(guān)，但尚未得出明確結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，治療后普伐他汀組、葉酸TNF-α、IL-6及DD的濃度與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明普伐他汀、葉酸對炎癥因子具有降低作用，這可能與其阻斷血管炎癥過程中的級聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制血管炎癥因子釋放有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，普伐他汀聯(lián)合葉酸組患者8周內(nèi)TNF-α、IL-6及DD的濃度與普伐他汀組及葉酸組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。普伐他汀與葉酸聯(lián)用對降低血TNF-α、IL-6及DD水平具有協(xié)同作用。葉酸可降低血炎癥因子水平，葉酸可能具有與普伐他汀相似的抗炎作用，二者聯(lián)用對頸動(dòng)脈粥樣硬化及頸動(dòng)脈狹窄的二級預(yù)防具有積極作用，值得臨床醫(yī)師高度關(guān)注。由于本研究觀察時(shí)間短，樣本數(shù)小，確切結(jié)論尚需多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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