西洛他唑與氯吡格雷對(duì)ACS患者抗炎作用研究

李曉英，陳還珍，鄭嫻勇，王兆宏，劉國(guó)英

抗血小板藥物可能通過(guò)抗炎作用預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定［1］。本研究觀察氯吡格雷、西洛他唑?qū)毙怨诿}綜合征（ACS）患者血清白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、血脂和炎性因子水平的影響，探討二者對(duì)ACS患者斑塊穩(wěn)定性和炎癥抑制的作用、機(jī)制及與他汀類藥物的協(xié)同作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇ACS患者82例，男性44例，女性38例；年齡28歲～79歲（60.5歲±9.4歲）。ACS診斷依據(jù) WHO標(biāo)準(zhǔn)，其中65例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診。排除：感染、腫瘤、結(jié)核、自身免疫性疾病、家族性高膽固醇血癥、甲狀腺疾病、肝腎疾病、他汀類過(guò)敏、血小板減少等抗凝，抗血小板聚集治療禁忌證。入選前均未正規(guī)調(diào)脂，未服用西洛他唑或氯吡格雷。

1.2 分組 根據(jù)入院先后順序?qū)?2例ACS患者隨機(jī)分成3組。A組（常規(guī)用藥＋阿托伐他?。?0例，B組（氯吡格雷＋常規(guī)用藥）32例，C組（西洛他唑＋常規(guī)用藥）30例。3組年齡、性別、病種、伴發(fā)疾病、心血管危險(xiǎn)因素（如肥胖指數(shù)、高血壓、高血脂、高血糖、吸煙）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 治療方法 入院后均行冠心病常規(guī)治療：阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯類、β受體阻滯劑等藥物，均包括阿托伐他?。⑵胀?，Godecke GmbH生產(chǎn)，輝瑞制藥有限公司分裝，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20030048）每20mg。B組加用氯吡格雷（波立維，Sanofi Withrop Industrie生產(chǎn)，杭州賽諾菲圣德拉堡制藥有限公司分裝，國(guó)藥準(zhǔn)字：J2004006）每早75mg。C組加用西洛他唑（培達(dá)，日本大冢制藥有限公司研制，浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10960014）50mg，2次／天。共服用3周。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床療效：觀察胸痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間、緩解情況、發(fā)生心血管事件情況等。治療前后hs-CRP和TNF-α、IL-1β水平的變化。檢測(cè)血脂、血常規(guī)，觀察 WBC計(jì)數(shù)及血脂各項(xiàng)水平的變化。觀察用藥期間藥物不良反應(yīng)，密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。

1.5 檢測(cè)方法 治療前及治療3周后清晨空腹采取肘靜脈血5mL。hs-CRP采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購(gòu)自美國(guó)DSL公司（批號(hào)為RD1029）。TNF-α、IL-1β采用放射免疫法，試劑盒均購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所（批號(hào)分別為20060901A、20060820），TNF-α、IL-1β檢測(cè)的敏感度分別為6fmol／mL、0.1 ng／mL；批內(nèi)CV＜10%、12%，批間CV＜15%、13%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5處理，組內(nèi)用配對(duì)t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；組間用單因素方差分析和SNK-q檢驗(yàn)，α=0.05；相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 3組各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)變化（見表1～表3）

表1 3組治療前后血脂水平比較（x±s） mmol／L

表2 3組TNF-α、IL-1β等水平比較（x±s）

表3 3組治療后血脂及炎性因子等下降幅度比較（x±s）

2.2 相關(guān)性分析 西洛他唑組治療前后hs-CRP下降幅度與TNF-α、IL-1β下降幅度呈正相關(guān)（r=0.380，P=0.038；r=0.376，P=0.040），治療前后 HDL-C變化值與TNF-α、IL-1β的變化值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.38，P=0.04；r=-0.39，P=0.03）。

2.3 安全性觀察 氯吡格雷、西洛他唑兩組胸痛程度較基本治療組減輕，發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間明顯少于基本治療組。觀察期間基本治療組有2例發(fā)生心臟性死亡退出研究，氯吡格雷、西洛他唑兩組均無(wú)心性死亡病例。2例有輕度惡心，1例1月后出現(xiàn)GPT輕度升高＜2倍正常值，1例服用氯吡格雷1周后出現(xiàn)皮膚局部出血點(diǎn)外。兩組患者肝腎功能均無(wú)明顯變化，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血及其他不良反應(yīng)。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種涉及血小板、白細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞和因子的慢性炎癥反應(yīng)［2，3］。ACS患者循環(huán)血炎性細(xì)胞因子水平升高，細(xì)胞因子間通過(guò)合成分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)控，生物學(xué)效應(yīng)的相互影響而形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)影響炎癥過(guò)程。其中，TNF-α、IL-1β是兩種重要的促炎因子，主要來(lái)源于單核或巨噬細(xì)胞，TNF-α是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵部分，它可誘導(dǎo)IL-1β等的釋放，IL-1β、TNF-α可活化內(nèi)皮細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)其正常生理功能，引起細(xì)胞死亡、LDL氧化、白細(xì)胞黏附、血小板聚集、血栓形成、平滑肌細(xì)胞（SMC）增生、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)增加［4］、影響脂代謝，促動(dòng)脈粥樣硬化；另外，IL-1β、TNF-α還可進(jìn)一步活化單核或巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、SMC，加強(qiáng)斑塊內(nèi)炎癥，促進(jìn)MMPs纖溶酶原激活物的釋放，加速細(xì)胞外基質(zhì)的降解，誘發(fā)ACS的發(fā)生［5］。CRP是反映粥樣硬化炎癥進(jìn)程的敏感指標(biāo)，又與血小板活化密切相關(guān)［6］，它與LDL-C相互作用損害細(xì)胞膜，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，刺激炎性介質(zhì)的釋放和表達(dá)。Hs-CRP被認(rèn)為是急性心血管事件最強(qiáng)的炎性標(biāo)記物［7］，而且其水平變化與ACS的發(fā)生、發(fā)展及病變嚴(yán)重度密切相關(guān)。因此有效降低患者TNF-α、IL-1β、炎癥細(xì)胞和Hs-CRP水平可以作為判定療效指標(biāo)及藥物發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制之一。

血小板作為一種炎癥細(xì)胞，在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用［8］。臨床試驗(yàn)證實(shí)抗血小板藥物在冠心?。–HD）、ACS等AS相關(guān)疾病中能夠明顯降低血管事件的發(fā)生率和病死率，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為這主要得益于抗血小板藥物抑制血小板聚集和血栓形成的作用。抗血小板藥物不僅減少血栓形成，還減輕局部炎癥反應(yīng)［9］，抑制AS斑塊進(jìn)展［10］，通過(guò)抗炎作用起到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定的作用，但其作用機(jī)制并不十分明確。近年來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到新型二磷腺苷（ADP）受體阻斷劑氯吡格雷和磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑西洛他唑在抗血小板聚集和血栓形成過(guò)程中起著重要作用，此外西洛他唑不僅具有抗血栓和血管擴(kuò)張作用，還能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖等。而且，目前二者已廣泛用于治療冠心?。–HD）、ACS，以及預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后再狹窄，降低心血管事件的發(fā)生［11-13］。

本研究察氯吡格雷和西洛他唑?qū)s-CRP、TNF-α和IL-1β的作用，結(jié)果顯示在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上阿托伐他汀加用氯吡格雷治療的ACS患者和阿托伐他汀加用西洛他唑治療的ACS患者治療3周后血清hs-CRP、TNF-α和IL-1β水平均明顯降低，與單用阿托伐他汀組比較差異顯著（P＜0.05），這證實(shí)氯吡格雷和西洛他唑均都可通過(guò)降低ACS患者TNF-α、CRP等致炎因子水平來(lái)抑制炎癥、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。而氯吡格雷和西洛他唑兩組間下降幅度無(wú)明顯差異，說(shuō)明二者在抗血小板聚集的同時(shí)又具有相似的抗炎作用。氯吡格雷和西洛他唑?qū)ρ装Y細(xì)胞的影響，研究結(jié)果中顯示，三組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平雖均有下降趨勢(shì)，組間卻無(wú)顯著差異，可能是因?yàn)椴簧倩颊哂^察期間應(yīng)用抗生素治療所致。有資料顯示［14］，他汀類藥物可降低ACS患者TNF-α、CRP水平。本研究也觀察到基本治療組治療3周后，血清TNF-α、IL-1β、Hs-CRP均降低，說(shuō)明包含他汀類藥物的基本治療也可通過(guò)降低炎性細(xì)胞因子水平起到抑制炎癥的作用。但基本治療組血清TNF-α、IL-1β、Hs-CRP降低的幅度低于氯吡格雷、西洛他唑兩聯(lián)合用藥組，可見在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)用氯吡格雷或西洛他唑可進(jìn)一步降低致炎因子濃度，抑制血小板活化，促進(jìn)斑塊穩(wěn)定，這為臨床ACS患者應(yīng)用和選擇抗血小板藥提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。本研究中，3組在治療3周后血清血脂水平改善（P＜0.05）。Elam等［15］報(bào)道西洛他唑可以降低動(dòng)脈硬化患者血清TG水平，升高HDL-C水平，在2周時(shí)對(duì)HDL-C作用明顯，4周時(shí)對(duì)TG的作用明顯。本研究中也觀察西洛他唑治療3周后可顯著升高HDL-C，而對(duì)TG的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與用藥時(shí)間短及心梗后血脂水平應(yīng)激性下降有關(guān)。西洛他唑組治療前后TNF-α、IL-1β變化值與HDL-C變化值呈負(fù)相關(guān)。而HDL可通過(guò)抑制LDL氧化、減少TNF-α和IL-1β等炎癥細(xì)胞因子的釋放及抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活來(lái)減輕炎癥反應(yīng)［16，17］，這也可能是上述指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)的原因。觀察期間內(nèi)未發(fā)生心血管惡性事件；3周也無(wú)嚴(yán)重出血、肝腎功能損害等副作用。

氯吡格雷和西洛他唑均為具有多重生物學(xué)活性的抗血小板藥物，對(duì)于ACS患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，阿托伐他汀聯(lián)用氯吡格雷或西洛他唑較單用阿托伐他汀均可進(jìn)一步降低致炎因子水平，抑制血小板活化，即通過(guò)多重機(jī)制促進(jìn)斑塊穩(wěn)定，減少心臟事件，且二者具有相似的抗炎作用；其中西洛他唑還可通過(guò)升高高密度脂蛋白，與他汀類藥物發(fā)揮更好的協(xié)同作用；聯(lián)用后方便可行，安全可靠。

［1］ Cyrus T，Sung S，Zhao L，et al.Effect of low-dose aspirin on vascular inflammation，plaque stability，and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor deficient mice［J］.Circulation，2002，106（10）：1282-1287.

［2］ Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（9）：1135-1143.

［3］ 李艷，黃從新.重要炎性因子在冠心病病理過(guò)程中的作用［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2004，14（1）：47-49.

［4］ Ferreios ER，Boissonnet CP，Pizarro R，et al.Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina［J］.Circulation，1999，100（19）：1958-1963.

［5］ Prediman K，Shah MD.Plaque disruption and thrombosis：Potential role of inflammation and infection［J］.Cardiol Rev，2000，8（3）：32-39.

［6］ Muir KW，Weir CJ，Alwan W，et al.C-reactive protein and outcome after ischemic stroke［J］.Stroke，1999，30（5）：981-985.

［7］ Rosenson RS，Koenig W.High-sensitivity C-reactive protein and cardiovascular risk in patients with coronary heart disease［J］.Curr Opin Cardiol，2002，17（4）：325-331.

［8］ Huo Y，Schober A，F(xiàn)orlow SB，et al.Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E［J］.Nature Medcine，2003，9（1）：61-67.

［9］ 顧晴，陳紀(jì)林，阮英茆，等.阿司匹林、氯吡格雷及合用對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的抑制作用［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，27（1）：87-91.

［10］ 唐熠達(dá)，陳紀(jì)林，阮英茆，等.不同劑量阿司匹林對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的抑制作用［J］.中華心血管病雜志，2003，31（8）：609-612.

［11］ Douglas JS，Weintraub WS，Holmes D.Rationale and design of the randomized，multicenter，cilostazol for restenosis（CREST）trial［J］.Clin Cardiol，2003，26（10）：451-454.

［12］ Park SW，Lee CW，Kim HS，et al.Effects of cilostazol on angiographic restenosis after coronary stent placement［J］.Am J Cardiol，2000，86（5）：499-503.

［13］ 王長(zhǎng)華，胡大一.氯吡格雷在缺血性心臟病中的應(yīng)用［J］.心血管病進(jìn)展，2005，26（1）：52-55.

［14］ Musial J，Undas A，Gajewski P，et al.Anti-inflammatory effects of simvastatin in subjects with hypercholesterolemia［J］.Int J Cardiol，2001，77（2-3）：247-253.

［15］ Elam MB，Heckman J，Crouse JR，et al.Effect of the novel antiplatelet angent cilostazol on plasma lipoprteins in patients with intermittent claudication［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998，18（12）：1942-1947.

［16］ Cockerill GW，Huehns TY，Weerasinghe A，et al.Elevation of plasma high-density lipoprotein concentration reduces interleukin-1induced expression of E-selectin in an in vivo model of acute inflammation［J］.Circulation，2001，103（1）：108-112.

［17］ Randolph GJ，Beaulieu S，Lebecque S，et al.Differentiation of monocytes into dendritic cells in a model of transendothelial trafficking［J］.Science，1998，282（5388）：480-483.