替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX6方案治療晚期胃癌的療效對(duì)比

孫寶信 白 璐 李青山 林萍萍 連相堯 高東奇

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤外科，河北 承德 067000)

我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，每年胃癌新發(fā)病例超過(guò)40萬(wàn)人，因胃癌死亡30萬(wàn)人，胃癌嚴(yán)重威脅著國(guó)民的身體健康。手術(shù)是胃癌的主要治療方法，但胃癌早期癥狀不明顯，約50%的患者就診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)時(shí)機(jī)，化療成為晚期胃癌患者的主要治療手段。但迄今為止，晚期胃癌仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，故如何選擇化療藥物及化療方案，使其發(fā)揮最大的療效并使其不良反應(yīng)減小到最低，成為目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文對(duì)晚期胃癌患者隨機(jī)給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合奧沙利鉑及亞葉酸鈣治療，分析其療效、安全性及對(duì)免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選病例標(biāo)準(zhǔn):有組織病理學(xué)診斷;KPS評(píng)分≥70分，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞80×109/L，肝腎功能正常，心電圖正常，無(wú)化療禁忌，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;有明確的觀察指標(biāo)，可經(jīng)CT或MRI檢測(cè)病灶大小;既往未接受過(guò)化療或距末次化療時(shí)間間隔超過(guò)1個(gè)月;沒(méi)有第2種原發(fā)腫瘤;所有患者均知情同意，并簽署化療知情同意書。

2010年9月至2012年8月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放化療科及腫瘤外科收治符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)的晚期胃癌患者62例，其中男41例，女21例，年齡50～75歲;病理類型:腺癌51例，非腺癌11例;初治患者40例，復(fù)治22例;肝轉(zhuǎn)移35例，肺轉(zhuǎn)移7例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移50例，骨轉(zhuǎn)移8例，其他轉(zhuǎn)移12例。62例入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑)和對(duì)照組(5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑及亞葉酸鈣)，兩組患者一般信息比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1，表2。

表1 兩組一般資料比較(n=31)

1.2 治療方法 試驗(yàn)組給予奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250ml避光緩慢靜注3 h，第1天;替吉奧每天80 mg/m2，分2次餐后口服，第1～14天;3 w為1個(gè)療程。對(duì)照組給予FOLFOX6方案或其改良方案(5-Fu400 mg/m2靜點(diǎn)d1，2 400～3 000 mg/m2持續(xù)靜脈滴注 46 h;奧沙利鉑80～100 mg/m2緩慢靜點(diǎn)3 h，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2靜點(diǎn)第1天，2 w為1個(gè)周期)。所有患者化療前后分別給予昂丹司瓊預(yù)防胃腸道反應(yīng)，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常值且低于正常值2倍，給予預(yù)防性保肝藥物治療。

1.3 療效評(píng)定 所有患者每周期化療前、化療后均行血常規(guī)、血生化、心電圖、超聲等檢查。試驗(yàn)開始及2個(gè)周期化療后分別行胃鏡及CT、MRI等影像學(xué)檢查。近期療效判定采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)，每2 w評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失持續(xù)至少4 w;部分緩解(PR):腫瘤縮小超過(guò)50%，持續(xù)至少4 w;穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小不足50%;進(jìn)展(PD):腫瘤增大超過(guò)25%以上或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率(RR)為CR+PR。

1.4 臨床受益反應(yīng)(CBR)包括對(duì)疼痛、體力狀況及體重改變的綜合評(píng)價(jià)，并被規(guī)定為至少下列一項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，并無(wú)任何一項(xiàng)惡化:鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，疼痛強(qiáng)度減輕≥50%;體力狀況改善(KPS)≥20分;或鎮(zhèn)痛藥用量、疼痛強(qiáng)度及體力狀況穩(wěn)定，體重增加≥7%(非液體潴留)。CRB評(píng)估:疼痛評(píng)分或鎮(zhèn)痛藥用量、KPS評(píng)分、體重增加3項(xiàng)指標(biāo)中至少有1項(xiàng)有效，其他兩項(xiàng)穩(wěn)定者為有效，3項(xiàng)全部穩(wěn)定者為穩(wěn)定，其中任何一項(xiàng)無(wú)效則認(rèn)為無(wú)效。

1.5 毒副作用 按WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定，分0～4級(jí)。

1.6 免疫功能評(píng)價(jià) 分別于試驗(yàn)前及每個(gè)周期化療后采用美國(guó)Becton Dickinson(BD)公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀(FACSCalibur)檢測(cè)血中 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+細(xì)胞的百分率，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料采用s表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用 χ2和非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià) 所有入組病例除1例退出試驗(yàn)、1例因IV度骨髓抑制脫落外余60例均完成2個(gè)周期化療，此2例患者未進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，余試驗(yàn)組30例CR 2例，PR 12例，SD 14例，PD 2例，RR 46.7%。對(duì)照組30例CR 1例，PR 12例，SD 14例，PD 3例，RR 43.3%。兩組客觀有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.067，P=0.795)。

2.2 臨床獲益評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組與對(duì)照組均為2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)臨床獲益，試驗(yàn)組30例中20例獲益，10例未獲益，臨床獲益率為66.7%;對(duì)照組30例中11例獲益，19例未獲益，臨床獲益率為36.7%。兩組比較，試驗(yàn)組臨床獲益率高于對(duì)照組(χ2=5.406，P=0.02)。

2.3 毒副反應(yīng) 兩組主要的毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷以及感覺(jué)神經(jīng)毒性，且主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者均可耐受，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡病例。血液學(xué)毒性反應(yīng)以白細(xì)胞減少為主，其次為血小板減少、貧血值兩組血液學(xué)毒性反應(yīng)無(wú)顯著差異(P＞0.05)。非血液學(xué)毒性方面，胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐、腹瀉為主，試驗(yàn)組惡心嘔吐發(fā)生率為40%，低于對(duì)照組的77.4%(P=0.002)。神經(jīng)系統(tǒng)毒性、口腔黏膜炎及肝腎功能損傷，兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 免疫功能 試驗(yàn)組第一周期化療后、第二周期化療后CD4+、CD4+/CD8+均較化療前升高(P＜0.001)，第一周期化療后、第二周期化療后CD3+、CD8+、CD19+細(xì)胞均沒(méi)有明顯變化(P＞0.05);對(duì)照組第一周期化療后、第二周期化療后CD4+、CD4+/CD8+也較化療前升高(P ＜0.001)，CD3+、CD8+、CD19+細(xì)胞沒(méi)有明顯變化(P＞0.05);化療后，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，CD4+、CD4+/CD8+兩項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。見(jiàn)表3。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)〔n(%)，n=30〕

表3 試驗(yàn)組與對(duì)照組淋巴細(xì)胞表型對(duì)比(s，%，n=30)

表3 試驗(yàn)組與對(duì)照組淋巴細(xì)胞表型對(duì)比(s，%，n=30)

與化療前比較:1)P＜0.05;與對(duì)照組比較:2)P＜0.05

淋巴細(xì)胞表型 試驗(yàn)組化療前 第1周期化療后 第2周期化療后周期化療后CD3+ 63.93±7.9 63.13±7.44 63.27±7.71 62.80±8.04對(duì)照組化療前 第1周期化療后 第2 7±2.08 9.17±1.76 63.57±7.89 63.27±7.71 CD4+ 27.23±5.09 30.97±5.18 37.03±4.941)2) 26.70±4.52 28.87±3.59 31.17±3.601)CD8+ 24.37±6.11 24.77±5.34 24.90±5.44 24.47±7.20 24.63±7.14 24.83±6.82 CD4+/CD8+ 0.92±2.87 1.25±0.351) 1.49±0.381) 0.89±1.08 1.08±0.161) 1.27±0.211)CD19+ 8.53±2.64 8.90±2.43 9.07±2.26 8.83±2.44 9.0

3 討論

晚期胃癌化學(xué)治療的研究開始于上世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)單藥一線治療胃癌有效率僅在17% ～30%〔1〕，為提高療效，聯(lián)合化療開始成為研究熱點(diǎn)。2000年前，學(xué)者們多采用不含鉑類的化療方案，但有效率提高不明顯。20世紀(jì)80～90年代含鉑類方案開始逐漸應(yīng)用于臨床，當(dāng)時(shí)許多學(xué)者把CF方案作為晚期胃癌的推薦方案〔2〕。但順鉑在胃腸道腫瘤治療中療效有限，毒副反應(yīng)較重。以后人們逐漸發(fā)現(xiàn)了第三代鉑類藥物草酸鉑，因此FOLFOX系列化療方案在臨床上開始得到廣泛應(yīng)用。2011年NCCN指南提出胃癌一線治療可考慮奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu及亞葉酸鈣(FOLFOX)治療。更有研究表明〔3〕，F(xiàn)OLFOX6方案治療胃癌的有效率達(dá)50%。但該系列方案中5-Fu腫瘤選擇性較差，毒性作用分布于全身，且5-Fu半衰期較短，需持續(xù)靜脈滴注，可導(dǎo)致輸注血管靜脈炎的發(fā)生，目前多采用深靜脈置管完成5-Fu的持續(xù)泵入，但由此產(chǎn)生的置管相關(guān)性感染及靜脈血栓的發(fā)生率相對(duì)增高;再者，5-Fu不可口服，需住院治療，增加住院費(fèi)用，影響生活質(zhì)量，從而影響患者的耐受性及依從性。

替吉奧膠囊是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，其抗癌活性譜與Fu相似，并且其對(duì)晚期胃癌作用較5-Fu更強(qiáng)。替吉奧膠囊以替加氟為主體，加入吉美嘧啶及奧替拉西鉀，三者按摩爾比為1∶0.4∶1。替加氟為5-Fu的前體藥物，起抗腫瘤作用，再加入吉美嘧啶，為二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑，通過(guò)抑制組織內(nèi)的DPD，阻止Fu活化物降解，延長(zhǎng)抗腫瘤藥物的作用時(shí)間，減少個(gè)體藥效差異，增強(qiáng)抗腫瘤作用〔4〕;再加入奧替拉西鉀，其口服后主要分布于小腸，可抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性，阻斷5-Fu的磷酸化，從而減輕抗腫瘤藥物替加氟對(duì)胃腸道產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用，保護(hù)胃黏膜，減輕消化道反應(yīng)。隨著 2007 年 ASCO 報(bào)道了 JCOG9912〔5〕及 SPIRITS〔6〕試驗(yàn)，各國(guó)關(guān)于替吉奧的研究也不斷增多。代號(hào)為SPIRITS〔6〕的研究結(jié)果顯示，替吉奧+DDP組的RR、mPFS及OS均高于替吉奧單藥組，可是研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療組的Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)和胃腸道(食欲減退和惡心嘔吐)毒性較單用替吉奧組顯著增大，因此人們正在探索替吉奧的更好組合。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，目前日本晚期胃癌的化療，有80%以上的患者使用替吉奧膠囊〔7〕，總反應(yīng)率為44.6%，中位生存期為224 d，1年生存率為37%。Shirasaka等〔8〕還報(bào)道了一項(xiàng)21例晚期胃癌患者參加的開放性試驗(yàn)，總有效率為49%。替吉奧不但療效較高，而且不良反應(yīng)輕、安全。一項(xiàng)包括4 177例患者加入的臨床研究顯示〔9〕，其在Ⅱ期試驗(yàn)中的總副反應(yīng)發(fā)生率為74.3%，Ⅲ級(jí)以上毒性反應(yīng)發(fā)生率只有14.9%。一項(xiàng)最近的多中心(23個(gè)國(guó)家)Ⅲ期臨床試驗(yàn)FLAGS〔10〕結(jié)果顯示替吉奧聯(lián)合順鉑雖未顯示能延長(zhǎng)晚期胃癌和胃食管腺癌患者OS期，但在安全性方面較5-Fu聯(lián)合順鉑組顯示出顯著優(yōu)勢(shì)。

目前國(guó)內(nèi)外替吉奧單藥治療胃癌療效的研究有限。本研究中兩組有效率與國(guó)內(nèi)外研究基本一致，但由于我們觀察周期短，未對(duì)生存期進(jìn)行觀察、分析，我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率高于試驗(yàn)組，考慮由于替吉奧是在替加氟基礎(chǔ)上加入了奧替拉西鉀，奧替拉西鉀可減輕胃腸道毒性，保護(hù)胃黏膜，從而使患者消化道反應(yīng)輕微。

在免疫功能方面，患者細(xì)胞免疫功能得到提高，而體液免疫沒(méi)有明顯變化。早有研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者全身免疫功能低下，細(xì)胞免疫功能處于抑制狀態(tài)，T細(xì)胞免疫活性隨著腫瘤的進(jìn)展而升高〔11〕。展富琴等〔12〕研究顯示，惡性腫瘤患者 CD3+、CD4+及NK細(xì)胞均明顯低于正常對(duì)照組，說(shuō)明患者的細(xì)胞免疫處于抑制狀態(tài)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，化療后患者免疫功能下降，但最近研究證明〔13，14〕，部分化療藥物及化療方案不但不使患者免疫力降低，且有所升高，這可能是由于化療使腫瘤細(xì)胞大量壞死，免疫抑制減輕有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了，隨著化療使腫瘤逐漸消退，患者細(xì)胞免疫功能也得到了提高。

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